NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Otizm spektrum bozukluğu (ASD) ve zihinsel engellilik (ID) genellikle hastalarda birlikte bulunur. ARB39B geninin, ASD, makrosefali, nöbetler ve / veya erken başlangıçlı parkinsonizm arasında değişen ek klinik özelliklere sahip ID hastalarında mutasyona uğradığı bildirilmiştir. Burada, ASD, şiddetli kimlik ve zayıf motor koordinasyonu olan bir ailede bir yeni RAB39B durmaksızın mutasyonu [Xq28; c.640 T > C; p.(*214Glnext*21)] anlatıyoruz ve mutasyonun patojenliğini değerlendirdik. Bir heterolog hücre sistemi ve durmadan mutasyonu taklit eden bir Rab39b knockdown (KD) murin modeli,RAB39B mutasyonunun zararlı etkisini doğrulamak için kullanıldı. Mutasyon, RAB39B protein dengesizliğine yol açtı, bu da bozulmanın artmasına ve bunun sonucu olarak küçülmesine neden oldu. Rab39b KD fare modelini kullanarak,RAB39B'nin aşağı düzenlenmesinin, hipokampal nöronal yüzeyde Ca2+ geçirgen AMPAR bileşiminden yoksun GluA2'nin artmasına ve olgunlaşmamış bir filopodia benzeri durumda kalan dendritik omurga yoğunluğunun artmasına yol açtığını gösterdik. Bu fenotipler, davranış performansını hastalığa özgü bir şekilde etkiledi. Rab39b KD fareleri, bozulmuş sosyal davranışları ancak bozulmamış sosyal tanımayı ortaya çıkardı. Ayrıca normal anksiyete benzeri, keşifçi ve motivasyonel davranışlar gösterdiler, ancak çalışma ve ilişkisel anıların bozulmasına neden oldular. Sonuç olarak, ID, ASD ve zayıf motor koordinasyonu da dahil olmak üzere klinik fenotipi olan bir ailede ayrılan yeni birRAB39B durmaksızın varyantı bulduk. AMPAR ticareti ve dendritik omurga morfogenezi etkileyen, RAB39B proteinlerinin düşük düzenlenmesine neden olan mutasyonların patojenitesi, AMPAR modülasyonu ve dendritik omurga varlıklarının nörogelişimsel bozuklukların ayırt edici özellikleri olarak kabul edilebileceği fikrini güçlendirdi.
Özgün kaynak özetini okuyun
Autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID) often exist together in patients. The RAB39B gene has been reported to be mutated in ID patients with additional clinical features ranging from ASD, macrocephaly, seizures and/or early-onset parkinsonism. Here, we describe a novel RAB39B nonstop mutation [Xq28; c.640 T > C; p.(*214Glnext*21)] in a family with ASD, severe ID and poor motor coordination, and we assessed the pathogenicity of the mutation. A heterologous cell system and a Rab39b knockdown (KD) murine model, which mimic the nonstop mutation, were used to validate the deleterious effect of the RAB39B mutation. The mutation led to RAB39B protein instability, resulting in its increased degradation and consequent downregulation. Using a Rab39b KD mouse model, we demonstrated that the downregulation of RAB39B led to increased GluA2 lacking Ca2+-permeable AMPAR composition at the hippocampal neuronal surface and increased dendritic spine density that remained in an immature filopodia-like state. These phenotypes affected behavioural performance in a disease-specific manner. Rab39b KD mice revealed impaired social behaviour but intact social recognition. They also showed normal anxiety-like, exploratory and motivational behaviours but impaired working and associative memories. In conclusion, we found a novel RAB39B nonstop variant that segregated in a family with a clinical phenotype including ID, ASD and poor motor coordination. The pathogenicity of mutations causing the downregulation of RAB39B proteins, impacting AMPAR trafficking and dendritic spine morphogenesis, reinforced the idea that AMPAR modulation and dendritic spine assets could be considered hallmarks of neurodevelopmental disorders.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.