NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Ubiquitin karboksi-terminal hidrolaz L1 (UCHL1), bir deubibiquitinating enzim (DUB), çeşitli kanserlerde ve karaciğer ve akciğer fibrozisinde potansiyel bir ilaç hedefidir. Bununla birlikte, UCHL1'in iyi niyetli fonksiyonları ve substratları iyi anlaşılmamıştır. Burada, UCHL1 kovalent inhibitörü MT16-001'in karakterizasyonunu bir tiazol siyanopyrrolidine iskelesine dayanarak bildiriyoruz. Kimyasal proteomiklerle birlikte, endojen hücresel bolluktaki hedef dışı ve hedef dışı hedefler için kapsamlı bir nicel profil oluşturmak için yakından ilişkili bir aktivite tabanlı sonda (MT16-205) kullanıldı. Her iki bileşik de bozulmamış hücrelerdeki diğer DUB'lar üzerinde UCHL1 için seçicidir, ancak aldehit dehidrojenazlar, redoks duyarlı Parkinson hastalığı ile ilişkili protein PARK7 ve glutamin amidofresferaz dahil olmak üzere daha geniş proteom üzerinde iyi seçicilik içeren bir dizi başka hedefle de ilgilenir. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, aktivite bazlı sondaların kimyasal araçlar olarak sağlam profillenmesinin öneminin altını çiziyor ve siyanopirrolidin savaş başlığını, daha fazla inhibitör taraması için kullanılabilecek reaktif sistein artıkları ile çeşitli protein sınıflarını ligandifiye etmek için çok yönlü bir platform olarak ve inhibitör gelişimi için bir başlangıç noktası olarak vurguluyor.
Özgün kaynak özetini okuyun
Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCHL1), a deubiquitinating enzyme (DUB), is a potential drug target in various cancers, and liver and lung fibrosis. However, bona fide functions and substrates of UCHL1 remain poorly understood. Herein, we report the characterization of UCHL1 covalent inhibitor MT16-001 based on a thiazole cyanopyrrolidine scaffold. In combination with chemical proteomics, a closely related activity-based probe (MT16-205) was used to generate a comprehensive quantitative profile for on- and off-targets at endogenous cellular abundance. Both compounds are selective for UCHL1 over other DUBs in intact cells but also engage a range of other targets with good selectivity over the wider proteome, including aldehyde dehydrogenases, redox-sensitive Parkinson's disease related protein PARK7, and glutamine amidotransferase. Taken together, these results underline the importance of robust profiling of activity-based probes as chemical tools and highlight the cyanopyrrolidine warhead as a versatile platform for liganding diverse classes of protein with reactive cysteine residues which can be used for further inhibitor screening, and as a starting point for inhibitor development.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.