NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc0
Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2)'deki mutasyonlar otozomal dominant Parkinson hastalığına (PD) neden olurken, polimorfik LRRK2 varyantları sporadik PD ile ilişkilidir. PD bağlantılı mutasyonlar LRRK2 kinaz aktivitesini arttırır ve in vitro ve in vivo nörotoksisiteyi indükler. Küçük GTPaz Rab8a bir LRRK2 kinaz substratıdır ve reseptör aracılı geri dönüşüm ve transferrin endositik kaçakçılığında yer alır, ancak PD bağlantılı LRRK2 mutasyonlarının Rab8a'nın işlevi üzerindeki etkisi iyi anlaşılamamıştır. Burada, LRRK2'deki işlev kazanımı mutasyonlarının, endojen Rab8a'nın aşırı ekspresyon hücre modellerinde lizozomlara sekestrasyonuna neden olduğunu, LRRK2 kinaz aktivitesinin farmakolojik inhibisyonunun bu fenotipi tersine çevirdiğini gösteriyoruz. Dahası, LRRK2 mutasyonlarının Rab8a-pozitif lizozomlarla endositozlu transferrin birleşmesini sağladığını gösteriyoruz. LRRK2, proinflamatuar sinyallerin aşağı akışındaki hücresel yanıtların ayrılmaz bir parçası olarak aday gösterildi ve ölüm sonrası PD dokusunda mikroglia'da aktive edildi. Burada, en yaygın LRRK2 mutasyonunu, G2019S'yi, yanlış trafik transferrin'i proinflamatuar koşullarda çekirdeğe proksimal olan lizozomlara taşıyan hastalardan iPSC kaynaklı mikroglia olduğunu gösteriyoruz. Dahası, G2019S knock-in fareler, ferritinin striatal birikimine eşlik eden vahşi tip farelere kıyasla intrastraital LPS enjeksiyonunu takiben mikrogliada demir birikiminde önemli bir artış göstermektedir. Verilerimiz LRRK2'nin mikrogliadaki proinflamatuar uyaranlara yanıt olarak demir alımını ve depolanmasını modüle etmedeki rolünü desteklemektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) cause autosomal dominant Parkinson disease (PD), while polymorphic LRRK2 variants are associated with sporadic PD. PD-linked mutations increase LRRK2 kinase activity and induce neurotoxicity in vitro and in vivo. The small GTPase Rab8a is a LRRK2 kinase substrate and is involved in receptor-mediated recycling and endocytic trafficking of transferrin, but the effect of PD-linked LRRK2 mutations on the function of Rab8a is poorly understood. Here, we show that gain-of-function mutations in LRRK2 induce sequestration of endogenous Rab8a to lysosomes in overexpression cell models, while pharmacological inhibition of LRRK2 kinase activity reverses this phenotype. Furthermore, we show that LRRK2 mutations drive association of endocytosed transferrin with Rab8a-positive lysosomes. LRRK2 has been nominated as an integral part of cellular responses downstream of proinflammatory signals and is activated in microglia in postmortem PD tissue. Here, we show that iPSC-derived microglia from patients carrying the most common LRRK2 mutation, G2019S, mistraffic transferrin to lysosomes proximal to the nucleus in proinflammatory conditions. Furthermore, G2019S knock-in mice show a significant increase in iron deposition in microglia following intrastriatal LPS injection compared to wild-type mice, accompanied by striatal accumulation of ferritin. Our data support a role of LRRK2 in modulating iron uptake and storage in response to proinflammatory stimuli in microglia.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.