Nöropatoloji ve sinükleinopatilerin moleküler teşhisi.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Synucleinopathies are clinically and pathologically heterogeneous disorders characterized by pathologic aggregates of α-synuclein in neurons and glia, in the form of Lewy bodies, Lewy neurites, neuronal cytoplasmic inclusions, and glial cytoplasmic inclusions. Synucleinopathies can be divided into two major disease entities: Lewy body disease and multiple system atrophy (MSA). Common clinical presentations of Lewy body disease are Parkinson's disease (PD), PD with dementia, and dementia with Lewy bodies (DLB), while MSA has two major clinical subtypes, MSA with predominant cerebellar ataxia and MSA with predominant parkinsonism. There are currently no disease-modifying therapies for the synucleinopathies, but information obtained from molecular genetics and models that explore mechanisms of α-synuclein conversion to pathologic oligomers and insoluble fibrils offer hope for eventual therapies. It remains unclear how α-synuclein can be associated with distinct cellular pathologies (e.g., Lewy bodies and glial cytoplasmic inclusions) and what factors determine neuroanatomical and cell type vulnerability. Accumulating evidence from in vitro and in vivo experiments suggests that α-synuclein species derived from Lewy body disease and MSA are distinct "strains" having different seeding properties. Recent advancements in in vitro seeding assays, such as real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC) and protein misfolding cyclic amplification (PMCA), not only demonstrate distinct seeding activity in the synucleinopathies, but also offer exciting opportunities for molecular diagnosis using readily accessible peripheral tissue samples. Cryogenic electron microscopy (cryo-EM) structural studies of α-synuclein derived from recombinant or brain-derived filaments provide new insight into mechanisms of seeding in synucleinopathies. In this review, we describe clinical, genetic and neuropathologic features of synucleinopathies, including a discussion of the evolution of classification and staging of Lewy body disease. We also provide a brief discussion on proposed mechanisms of Lewy body formation, as well as evidence supporting the existence of distinct α-synuclein strains in Lewy body disease and MSA.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Sinükleinopatiler, nöronlarda ve gliada ⁇ -sinükleinin patolojik agregaları ile karakterize klinik ve patolojik olarak heterojen bozukluklardır, Lewy cisimleri, Lewy neurites, nöronal sitoplazmik inklüzyonlar ve glial sitoplazmik inklüzyonlar şeklindedir. Sinükleinopatiler iki ana hastalık oluşumuna ayrılabilir: Lewy vücut hastalığı ve çoklu sistem atrofisi (MSA). Lewy vücut hastalığının yaygın klinik sunumları Parkinson hastalığı (PD), demanslı PD ve Lewy vücutlu demans (DLB), MSA'nın iki ana klinik alt tipi vardır, baskın serebellar ataksisisi olan MSA ve baskın parkinsonizmli MSA. Şu anda sinükleinopatiler için hastalık değiştirici terapiler yoktur, ancak ⁇ -sinüklein dönüşüm mekanizmalarını patolojik oligomerlere ve çözünmeyen fibrillere araştıran moleküler genetik ve modellerden elde edilen bilgiler nihai terapiler için umut sunar. ⁇ -sinükleinin farklı hücresel patolojilerle (örneğin, Lewy cisimleri ve glial sitoplazmik inklüzyonlar) nasıl ilişkili olabileceği ve nöroanatomik ve hücre tipi kırılganlığı belirleyen faktörlerin ne olduğu belirsizliğini korumaktadır. İn vitro ve in vivo deneylerinden elde edilen kanıtları bir araya getirmek, Lewy vücut hastalığından ve MSA'dan türetilen ⁇ -sinüklein türlerinin farklı tohumlama özelliklerine sahip farklı "sınırlar" olduğunu göstermektedir. İn vitro tohumlama testlerinde son gelişmeler, gerçek zamanlı kuaking indüklenen dönüşüm (RT-QuIC) ve protein yanlış katlama döngüsel amplifikasyon (PMCA) gibi, sadece sinükleinopatilerde farklı tohumlama aktivitesi göstermekle kalmaz, aynı zamanda kolayca erişilebilir periferik doku örnekleri kullanarak moleküler tanı için heyecan verici fırsatlar sunar. Rekombinant veya beyin türevi filamentlerden elde edilen ⁇ -sinükleinin kriyojenik elektron mikroskobu (cryo-EM) yapısal çalışmaları, sinükleinopatilerde tohumlama mekanizmaları hakkında yeni bilgiler sağlar. Bu derlemede, Lewy vücut hastalığının sınıflandırılması ve evrelenmesinin evrimi hakkında bir tartışma da dahil olmak üzere, sinükleinopatilerin klinik, genetik ve nöropatolojik özelliklerini açıklıyoruz. Ayrıca Lewy vücut oluşumunun önerilen mekanizmaları hakkında kısa bir tartışmanın yanı sıra Lewy vücut hastalığı ve MSA'da farklı ⁇ -sinüklein suşlarının varlığını destekleyen kanıtlar sunuyoruz.

İlgili konular