NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Kannabinoidler, diğerlerinin yanı sıra, nöroprotektif etkilerin geniş bir spektrumunu uygulayan pleiotropik bileşikler olarak hareket eder. Bu etkiler son yıllarda nörodejenerasyonun farklı preklinik modellerinde araştırılmıştır, kannabinoid tip-1 (CB1) ve tip-2 (CB2) reseptörleri bu araştırmanın önemli bir bölümünü yoğunlaştırmıştır. Bununla birlikte, konu aynı zamanda kannabinoidler için aktif olan ek hedeflere de genişletildi, örneğin yetim G-protein reseptörü 55 (GPR55). Bu çalışmada, iki nörodejeneratif hastalığın murin modellerinde, GPR55'te taraflı ortosterik ve pozitif allosterik modülatör aktivitesine sahip bir kromnopirazol türevi olan VCE-006.1'in nöroprotektif potansiyelini araştırdık. İlk olarak, VCE-006.1'in tek başına ERK1/2 aktivasyonunu ve kalsiyum seferberliğini tetikleyebileceğini, ayrıca cAMP yanıtını artırabileceğini, ancak sadece lisofosfatidil inositol varlığında olduğunu kanıtladık. Daha sonra, Parkinson hastalığının (PD) iki nörotoksine dayalı modelinde ve bazı hücre tabanlı modellerde kronik olarak uygulanan bu bileşiği araştırdık. VCE-006.1, kutupta 6-hidroksidopamin (6-OHDA) ve silindir yetiştirme testlerinin neden olduğu motor kusurların yanı sıra tirozin hidroksilaz içeren nöronlardaki kayıpları ve substantia nigrasında tespit edilen yüksek glial reaktiviteyi tersine çevirmede aktifti. Benzer sitoprotektif etkiler, 6-OHDA'ya maruz kalan SH-SY5Y hücrelerinde in vitro olarak bulundu. Ayrıca LPS-lezyonlu farelerde benzer yararlı etkilere sahip VCE-006.1'i araştırdık, glial reaktivite ve ilişkili enflamatuar olaylara karşı, bu değişmeden kaldı, LPS ve VCE-006.1 ile tedavi edilen BV2 hücrelerinde doğrulanan bir gerçek. Ayrıca, bu in vivo modellerinde GPR55'i gen ifadesinde hiçbir değişiklik olmadan analiz ettik, ancak GPR55, LPS ile tedavi edilen BV2 hücrelerinde aşağı doğru düzenlenmişti, bu da böyle bir tahlilde VCE-006.1'in etkinliğinin eksikliğini açıklayabilir. Ayrıca, amyotrofik lateral skleroz (ALS), mutant SOD1 veya TDP-43 transgenik farelerin iki genetik modelinde VCE-006.1'i araştırdık. Bu bileşikle ne nörolojik düşüş ne de bozulmuş rotarod performansı önlenmedi ve aynı şey yüksek mikroglial ve astroglial tepkimelerde de oldu, her iki modelde de mütevazı spinal motor nöron koruması sağlandı. Ayrıca bu in vivo modellerinde GPR55'i analiz ettik ve hem TDP-43 transgenik hem de mSOD1 farelerde herhangi bir değişiklik bulamadık. Bu nedenle, bulgularımız, GPR55'i hedeflemenin deneysel PD'de nöroproteksiyonu karşılayabileceği görüşünü destekliyor, ancak ALS'de değil, böylece farklı nörodejeneratif bozukluklarda kannabinoid bazlı terapilerin geliştirilmesi için özgüllükleri vurguluyor.
Özgün kaynak özetini okuyun
Cannabinoids act as pleiotropic compounds exerting, among others, a broad-spectrum of neuroprotective effects. These effects have been investigated in the last years in different preclinical models of neurodegeneration, with the cannabinoid type-1 (CB1) and type-2 (CB2) receptors concentrating an important part of this research. However, the issue has also been extended to additional targets that are also active for cannabinoids, such as the orphan G-protein receptor 55 (GPR55). In the present study, we investigated the neuroprotective potential of VCE-006.1, a chromenopyrazole derivative with biased orthosteric and positive allosteric modulator activity at GPR55, in murine models of two neurodegenerative diseases. First, we proved that VCE-006.1 alone could induce ERK1/2 activation and calcium mobilization, as well as increase cAMP response but only in the presence of lysophosphatidyl inositol. Next, we investigated this compound administered chronically in two neurotoxin-based models of Parkinson's disease (PD), as well as in some cell-based models. VCE-006.1 was active in reversing the motor defects caused by 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in the pole and the cylinder rearing tests, as well as the losses in tyrosine hydroxylase-containing neurons and the elevated glial reactivity detected in the substantia nigra. Similar cytoprotective effects were found in vitro in SH-SY5Y cells exposed to 6-OHDA. We also investigated VCE-006.1 in LPS-lesioned mice with similar beneficial effects, except against glial reactivity and associated inflammatory events, which remained unaltered, a fact confirmed in BV2 cells treated with LPS and VCE-006.1. We also analyzed GPR55 in these in vivo models with no changes in its gene expression, although GPR55 was down-regulated in BV2 cells treated with LPS, which may explain the lack of efficacy of VCE-006.1 in such an assay. Furthermore, we investigated VCE-006.1 in two genetic models of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), mutant SOD1, or TDP-43 transgenic mice. Neither the neurological decline nor the deteriorated rotarod performance were prevented with this compound, and the same happened with the elevated microglial and astroglial reactivities, albeit modest spinal motor neuron preservation was achieved in both models. We also analyzed GPR55 in these in vivo models and found no changes in both TDP-43 transgenic and mSOD1 mice. Therefore, our findings support the view that targeting the GPR55 may afford neuroprotection in experimental PD, but not in ALS, thus stressing the specificities for the development of cannabinoid-based therapies in the different neurodegenerative disorders.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.