NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı için pazarlanan ilaçlar (PD), hastalık motor semptomlarını tedavi eder, ancak hastalık ilerlemesini durdurmada veya yavaşlatmada etkisizdir. Hastalığın ilerlemesini hedefleyebilecek yeni farmakolojik yaklaşımların arayışında, ilaç geri kazanımı, diğer tıbbi endikasyonlar için halihazırda onaylanmış ilaçların klinik öncesi ve klinik testlerini hızlandırmak için bir strateji sağlar. Burada, insan alfa-sinükleinin (H-alfaSynOs) toksik önceden oluşturulmuş oligomerlerinin intranigral bilateral infüzyonuna dayanan PD nöropatolojisinin çevirisel fare modelinde immünomodülatör imid ilacının (IMID) pomalidinin hastalık değiştirici özelliklerini ilk kez test ederek PD patolojisinin enflamatuar bileşenini hedefledik. Pomalidomid'in nöroprotektif etkisi (20 mg/kg; i.p. üç kez/hafta 48 saat arayla) H-alfaSynOs infüzyonundan 1 ay sonra başlayan kronik iki aylık bir uygulama yoluyla hastalığın ilerlemesinin ilk aşamasında test edildi. H-alfaSynO'ların intraserebral infüzyonu, infüzyondan üç ay sonra motor testlerinin bir pili ile değerlendirildiği gibi, pomalidomid tarafından tamamen kurtarılan motor ve koordinasyon performansında bir bozulmaya neden oldu. Dahası, H-alfaSynOs-infected sıçanlar, TH + ve Nissl lekeli nöronların stereolojik sayımıyla ölçüldüğü gibi, pomalidomid tarafından büyük ölçüde kaldırılan bilateral substantia nigra içinde% 40-45 hücre kaybı gösterdi. H-alfaSynOs infüzyonuna ve pomalidomid tedavisine enflamatuar yanıt hem CNS etkilenen bölgelerde hem de serumda periferik olarak değerlendirildi. Mikroglial marker Iba-1 tarafından işgal edilen hacim olarak ölçülen reaktif bir mikroglioz, substantia nigra'da H-alfaSynOs infüzyonundan üç ay sonra ve H-alfaSynO'lardan sonra artı pomalidomid tedavisinde mevcuttu. Bununla birlikte, mikroglia deneysel gruplar arasında fenotipleri için farklılık gösterdi. H-alfaSynOs infüzyonundan sonra, mikroglia proinflamatuar bir profil sergiledi ve proinflamatuar sitokin TNF-alfa'nın büyük bir miktarını üretti. Buna karşılık, pomalidomid TNF-alfa aşırı üretimini inhibe etti ve anti-inflamatuar sitokin IL-10'u yükseltti. Dahası, H-alfaSynOs infüzyonu, pomalidomid tarafından büyük ölçüde hafifletilen serum proinflamatuar sitokinler ve kemokinlerin aşırı üretimi ile sistemik bir inflamasyona neden oldu. Sonuçlar, PD'nin nöropatolojik bir kemirgen modelinde pomalidomidin hastalık potansiyelini değiştiren hastalığın kanıtını sağlar ve bu ilacın PD hastalarında klinik testler için yeniden kullanılmasını destekler.
Özgün kaynak özetini okuyun
Marketed drugs for Parkinson's disease (PD) treat disease motor symptoms but are ineffective in stopping or slowing disease progression. In the quest of novel pharmacological approaches that may target disease progression, drug-repurposing provides a strategy to accelerate the preclinical and clinical testing of drugs already approved for other medical indications. Here, we targeted the inflammatory component of PD pathology, by testing for the first time the disease-modifying properties of the immunomodulatory imide drug (IMiD) pomalidomide in a translational rat model of PD neuropathology based on the intranigral bilateral infusion of toxic preformed oligomers of human α-synuclein (H-αSynOs). The neuroprotective effect of pomalidomide (20 mg/kg; i.p. three times/week 48 h apart) was tested in the first stage of disease progression by means of a chronic two-month administration, starting 1 month after H-αSynOs infusion, when an already ongoing neuroinflammation is observed. The intracerebral infusion of H-αSynOs induced an impairment in motor and coordination performance that was fully rescued by pomalidomide, as assessed via a battery of motor tests three months after infusion. Moreover, H-αSynOs-infused rats displayed a 40-45% cell loss within the bilateral substantia nigra, as measured by stereological counting of TH + and Nissl-stained neurons, that was largely abolished by pomalidomide. The inflammatory response to H-αSynOs infusion and the pomalidomide treatment was evaluated both in CNS affected areas and peripherally in the serum. A reactive microgliosis, measured as the volume occupied by the microglial marker Iba-1, was present in the substantia nigra three months after H-αSynOs infusion as well as after H-αSynOs plus pomalidomide treatment. However, microglia differed for their phenotype among experimental groups. After H-αSynOs infusion, microglia displayed a proinflammatory profile, producing a large amount of the proinflammatory cytokine TNF-α. In contrast, pomalidomide inhibited the TNF-α overproduction and elevated the anti-inflammatory cytokine IL-10. Moreover, the H-αSynOs infusion induced a systemic inflammation with overproduction of serum proinflammatory cytokines and chemokines, that was largely mitigated by pomalidomide. Results provide evidence of the disease modifying potential of pomalidomide in a neuropathological rodent model of PD and support the repurposing of this drug for clinical testing in PD patients.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.