LRRK2, GBA ve otofajinin düzenlenmesindeki etkileşimleri: Parkinson hastalığındaki terapötikler üzerindeki etkileri.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) and glucocerebrosidase (GBA) represent two most common genetic causes of Parkinson's disease (PD). Both genes are important in the autophagic-lysosomal pathway (ALP), defects of which are associated with α-synuclein (α-syn) accumulation. LRRK2 regulates macroautophagy via activation of the mitogen activated protein kinase/extracellular signal regulated protein kinase (MAPK/ERK) kinase (MEK) and the calcium-dependent adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) pathways. Phosphorylation of Rab GTPases by LRRK2 regulates lysosomal homeostasis and endosomal trafficking. Mutant LRRK2 impairs chaperone-mediated autophagy, resulting in α-syn binding and oligomerization on lysosomal membranes. Mutations in GBA reduce glucocerebrosidase (GCase) activity, leading to glucosylceramide accumulation, α-syn aggregation and broad autophagic abnormalities. LRRK2 and GBA influence each other: GCase activity is reduced in LRRK2 mutant cells, and LRRK2 kinase inhibition can alter GCase activity in GBA mutant cells. Clinically, LRRK2 G2019S mutation seems to modify the effects of GBA mutation, resulting in milder symptoms than those resulting from GBA mutation alone. However, dual mutation carriers have an increased risk of PD and earlier age of onset compared with single mutation carriers, suggesting an additive deleterious effect on the initiation of PD pathogenic processes. Crosstalk between LRRK2 and GBA in PD exists, but its exact mechanism is unclear. Drugs that inhibit LRRK2 kinase or activate GCase are showing efficacy in pre-clinical models. Since LRRK2 kinase and GCase activities are also altered in idiopathic PD (iPD), it remains to be seen if these drugs will be useful in disease modification of iPD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) ve glukoserebrosidaz (GBA) mutasyonları Parkinson hastalığının (PD) en yaygın iki genetik nedenini temsil eder. Her iki gen de otofajik-lizozomal yol (ALP) için önemlidir, bunların kusurları ⁇ -sinüklein ( ⁇ -syn) birikimi ile ilişkilidir. LRRK2, mitogen aktive protein kinaz / hücre dışı sinyal düzenlenmiş protein kinaz (MAPK / ERK) kinaz (MEK) ve kalsiyum bağımlı adenozin monofosfat (AMP) aktive protein kinaz (AMPK) yollarının aktivasyonu yoluyla makrootofajiyi düzenler. Rab GTPases'in LRRK2 tarafından fosforilasyonu, lizozomal homeostazi ve endozomal kaçakçılığı düzenler. Mutant LRRK2, şaperon aracılı otofajiyi bozar, bu da ⁇ -sin bağlanması ve lizozomal membranlarda oligomerizasyona neden olur. GBA'daki mutasyonlar glukoserebrosidaz (GCase) aktivitesini azaltır, bu da glukosilseramid birikimine, ⁇ -sin agregasyonuna ve geniş otofajik anormalliklere yol açar. LRRK2 ve GBA birbirlerini etkiler: LRRK2 mutant hücrelerinde GCase aktivitesi azalır ve LRRK2 kinaz inhibisyonu GBA mutant hücrelerinde GCase aktivitesini değiştirebilir. Klinik olarak, LRRK2 G2019S mutasyonu, GBA mutasyonunun etkilerini değiştiriyor gibi görünmektedir, bu da sadece GBA mutasyonundan kaynaklananlardan daha hafif semptomlarla sonuçlanır. Bununla birlikte, çift mutasyon taşıyıcıları, tek mutasyon taşıyıcılarına kıyasla PD riskinde ve daha erken başlangıç yaşına sahiptir, bu da PD patojenik süreçlerinin başlatılmasında ek bir zararlı etki olduğunu düşündürmektedir. PD'de LRRK2 ve GBA arasında çapraz konuşma var, ancak kesin mekanizması belli değil. LRRK2 kinazını inhibe eden veya GCase'yi aktive eden ilaçlar klinik öncesi modellerde etkinlik göstermektedir. LRRK2 kinaz ve GCase aktiviteleri idiyopatik PD'de (iPD) de değiştiğinden, bu ilaçların iPD'nin hastalık modifikasyonunda yararlı olup olmayacağı görülecektir.

İlgili konular