NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) 'deki eksik mutasyonlar ailesel Parkinson hastalığının (PD) en yaygın nedenidir; Bununla birlikte, LRRK2 alt hücre lokalizasyonu, fonksiyonu ve cirosunu düzenleyen yollar tam olarak tanımlanmamıştır. Mikrotübüle bağlı E3 ubiquitin ligase TRIM1 (tripartit motif ailesi 1) dahil olmak üzere 48 yeni LRRK2 interaktörünü tanımlamak için nicel kütle spektrometrisi tabanlı interaktom çalışmaları yaptık. TRIM1, esnek bir interdomain bölgesi (LRRK2853-981) içindeki dokuz amino asit segmenti olan LRRK2911-919'u bağlayarak ubiquitinasyon ve proteazom bozulması için LRRK2'yi mikrotübül sitoskeletonuna dahil eder ve bu da "düzenleme döngüsü" (RL) olarak adlandırılır. LRRK2 Ser910/Ser935'in LRRK2 RL içindeki fosforilasyonu LRRK2'nin sitoplazmik 14-3-3 ile mikrotübüle bağlı TRIM1 ile olan ilişkisini etkiler. TRIM1 ile ilişki, LRRK2'nin Rab29 ile olan etkileşimini modüle eder ve LRRK2 kinaz aktivitesinin Rab29 tarafından E3 ligaz bağımlı bir şekilde düzenlenmesini önler. Son olarak, TRIM1, PD sürücüsü mutant LRRK2 G2019S'nin neden olduğu neurite outgrowth açıklarını kurtarır. Verilerimiz, TRIM1'in LRRK2'nin kritik bir düzenleyicisi olduğunu, bozulmasını, lokalizasyonu, bağlanma ortaklarını, kinaz aktivitesini ve sitotoksisitesini kontrol ettiğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Missense mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are the most common cause of familial Parkinson's disease (PD); however, pathways regulating LRRK2 subcellular localization, function, and turnover are not fully defined. We performed quantitative mass spectrometry-based interactome studies to identify 48 novel LRRK2 interactors, including the microtubule-associated E3 ubiquitin ligase TRIM1 (tripartite motif family 1). TRIM1 recruits LRRK2 to the microtubule cytoskeleton for ubiquitination and proteasomal degradation by binding LRRK2911-919, a nine amino acid segment within a flexible interdomain region (LRRK2853-981), which we designate the "regulatory loop" (RL). Phosphorylation of LRRK2 Ser910/Ser935 within LRRK2 RL influences LRRK2's association with cytoplasmic 14-3-3 versus microtubule-bound TRIM1. Association with TRIM1 modulates LRRK2's interaction with Rab29 and prevents upregulation of LRRK2 kinase activity by Rab29 in an E3-ligase-dependent manner. Finally, TRIM1 rescues neurite outgrowth deficits caused by PD-driving mutant LRRK2 G2019S. Our data suggest that TRIM1 is a critical regulator of LRRK2, controlling its degradation, localization, binding partners, kinase activity, and cytotoxicity.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.