Mikroglial Aktivasyon, Parkinson Hastalığı Fare Modelinde Kan-Beyin Bariyerinin Geçirgenliğinin MMP-2 / 9-Ortalama Artışı ile Dopaminerjik Nöronlara Zarar Verir.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Chronic neuroinflammation has been considered to be involved in the progressive dopaminergic neurodegeneration in Parkinson's disease (PD). However, the mechanisms remain unknown. Accumulating evidence indicated a key role of the blood-brain barrier (BBB) dysfunction in neurological disorders. This study is designed to elucidate whether chronic neuroinflammation damages dopaminergic neurons through BBB dysfunction by using a rotenone-induced mouse PD model. Results showed that rotenone dose-dependently induced nigral dopaminergic neurodegeneration, which was associated with increased Evans blue content and fibrinogen accumulation as well as reduced expressions of zonula occludens-1 (ZO-1), claudin-5 and occludin, three tight junction proteins for maintaining BBB permeability, in mice, indicating BBB disruption. Rotenone also induced nigral microglial activation. Depletion of microglia or inhibition of microglial activation by PLX3397 or minocycline, respectively, greatly attenuated BBB dysfunction in rotenone-lesioned mice. Mechanistic inquiry revealed that microglia-mediated activation of matrix metalloproteinases-2 and 9 (MMP-2/-9) contributed to rotenone-induced BBB disruption and dopaminergic neurodegeneration. Rotenone-induced activation of MMP-2/-9 was significantly attenuated by microglial depletion and inactivation. Furthermore, inhibition of MMP-2/-9 by a wide-range inhibitor, SB-3CT, abrogated elevation of BBB permeability and simultaneously increased tight junctions expression. Finally, we found that microglial depletion and inactivation as well as inhibition of MMP-2/-9 significantly ameliorated rotenone-elicited nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration and motor dysfunction in mice. Altogether, our findings suggested that microglial MMP-2/-9 activation-mediated BBB dysfunction contributed to dopaminergic neurodegeneration in rotenone-induced mouse PD model, providing a novel view for the mechanisms of Parkinsonism.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Kronik nöroinflamasyonun Parkinson hastalığında (PD) progresif dopaminerjik nörodejenerasyonda yer aldığı düşünülmektedir. Ancak mekanizmalar hala bilinmiyor. Birikmiş kanıtlar, nörolojik bozukluklarda kan-beyin bariyeri (BBB) disfonksiyonunun önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Bu çalışma, kronik nöroinflamasyonun, BBB disfonksiyonu yoluyla dopaminerjik nöronlara, rotenon kaynaklı bir fare PD modeli kullanarak zarar verip vermediğini aydınlatmak için tasarlanmıştır. Sonuçlar, artan Evans mavi içeriği ve fibrinojen birikiminin yanı sıra zonula oklüdens-1 (ZO-1), klaudin-5 ve oklüdin, BBB geçirgenliğini korumak için üç sıkı bağlantı proteini, farelerde BBB bozulmasını gösteren rotenon doza bağlı olarak indüklenen nitral dopaminerjik nörodejenerasyonu gösterdi. Rotenon ayrıca nitral mikroglial aktivasyonu da indükledi. Mikroglianın tükenmesi veya mikroglial aktivasyonun PLX3397 veya minosiklin tarafından inhibisyonu, sırasıyla, rotenon lezyonlu farelerde büyük ölçüde zayıflatılmış BBB disfonksiyonu. Mekanistik araştırma, matriks metalloproteinazların 2 ve 9 (MMP-2 / 9) mikroglia aracılı aktivasyonunun, rotenone kaynaklı BBB bozulmasına ve dopaminerjik nörodejenerasyona katkıda bulunduğunu ortaya koydu. MMP-2/-9'un Rotenone kaynaklı aktivasyonu, mikroglial tükenme ve inaktivasyon ile önemli ölçüde azaltıldı. Ayrıca, geniş menzilli bir inhibitör olan SB-3CT ile MMP-2/-9'un inhibisyonu, BBB geçirgenliğinin kaldırılması ve aynı zamanda sıkı bağlantı ekspresyonunun artması. Son olarak, mikroglial tükenme ve inaktivasyonun yanı sıra MMP-2/-9 inhibisyonunun, farelerde önemli ölçüde rotenone kaynaklı nigrostriyal dopaminerjik nörodejenerasyon ve motor disfonksiyonu iyileştirdiğini bulduk. Bulgularımız hep birlikte, mikroglial MMP-2/-9 aktivasyon aracılı BBB disfonksiyonunun, rotenon kaynaklı fare PD modelinde dopaminerjik nörodejenerasyona katkıda bulunduğunu ve Parkinsonizm mekanizmaları için yeni bir bakış açısı sağladığını öne sürdü.

İlgili konular