NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka plan: Parkinson hastalığı (PD), Lewy cisimleri ve progresif dopaminerjik nörodejenerasyon olarak adlandırılan intranöronal alfa-sinüklein agregasyonu ile karakterizedir. Toll benzeri reseptör (TLR) sinyalleme, inflamasyona aracılık eden önemli bir yoldur. Nöroinflamasyonun nöronal TLR'leri nasıl yükselttiği ve sinükleinopatiyi yönlendirmek için alfa-sinüklein agregalarının birikmesine neden olduğu moleküler bağlantı belirlenmeye devam etmektedir. Amaç: Mikroglia ve TLR agonistlerinin nöronal hücreler üzerindeki etkilerini incelemek için koşullu ortam kullanılmasına rağmen, üstte lipopolisakkaritle aktive edilmiş mikroglia ve altta retinoik asitle farklılaştırılmış SH-SY5Y hücrelerini içeren bir Transwell kokültür sistemi, in vivo nöroinflamasyonda daha fazla taklit ederek, nöronal hücreler üzerinde aktif mikroglia mekanizmasını aydınlatmak için kullanılmıştır. Yöntemler: PD hastalarında TLR'lerin genetik varyantları genotiplenmiş ve multipleks sitokinler, sRAGE ve HMGB1 değerlendirilmiştir. Alfa-sinüklein agregalarını ve nötrit kısalmasını konfokal mikroskopla ölçmek için bir kokültür sistemi kullanıldı. TLR2/4 ve otofaji akılarının ekspresyonu batı lekesi ve immünofloresans ile tespit edildi. Bulgular: PD hastaları proinflamatuar sitokinlerin ve genetik TLR4 varyantının plazma düzeylerinin daha yüksek olduğunu gösterdi, c.896 A > G (p. D299G). Coculture medium'da yüksek proinflamatuar sitokinler de görülmüştür. Alfa-sinükleinin fosforilasyon ve agregasyonu, neuritin kısaltılması, TLR2/4 ekspresyonunun yükseltilmesi, aşağı akım p38 ve JNK'nin aktivasyonu ve otofajik akının sönümlenmesi, aktif mikroglia ile kokültüre edilen SH-SY5Y hücrelerinde görülmüştür. Bunlar TLR2/4 ve p38/JNK sinyallerini inhibe ederek önlendi. Sonuç: Aktif mikroglia kaynaklı nöroinflamasyon, otofaji pertürbasyonuna nöronal TLR2/4-p38/JNK aktivasyonunu indükledi ve alfa-sinüklein agregalarının ve nötrit kısalmasının birikmesine neden oldu. Nöronal TLR2/4 yolunu hedeflemek, PD gibi nörodejeneratif hastalık için mekanistik temelli bir tedavi olabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Background: Parkinson's disease (PD) is characterized by intraneuronal α-synuclein aggregation called Lewy bodies and progressive dopaminergic neurodegeneration. Toll-like receptor (TLR) signaling is a major pathway mediating inflammation. The molecular link on how neuroinflammation upregulates neuronal TLRs and induces accumulation of α-synuclein aggregates to drive synucleinopathy remains to be determined. Objective: Despite conditioned medium from microglia and TLR agonists were utilized to study their effects on neuronal cells, a Transwell coculture system, comprising lipopolysaccharide-activated microglia on top and retinoic acid-differentiated SH-SY5Y cells at the bottom more mimicking in vivo neuroinflammation, was employed to elucidate the mechanism of activated microglia on neuronal cells. Methods: Genetic variants of TLRs in PD patients were genotyped and the multiplex cytokines, sRAGE, and HMGB1were assessed. A coculture system was employed to measure α-synuclein aggregates and neurite shortening by confocal microscope. The expression of TLR2/4 and autophagy flux was detected by western blot and immunofluorescence. Results: PD patients showed higher plasma levels of proinflammatory cytokines and genetic TLR4 variant, c.896 A > G (p. D299G). Elevated proinflammatory cytokines in coculture medium was also seen. Phosphorylation and aggregation of α-synuclein, shortening of neurite, upregulation of TLR2/4 expression, activation of downstream p38 and JNK, and dampening of autophagic flux were seen in SH-SY5Y cells cocultured with activated microglia. Those were prevented by inhibiting TLR2/4 and p38/JNK signaling. Conclusion: Activated microglia-derived neuroinflammation induced neuronal TLR2/4-p38/JNK activation to perturb autophagy, causing accumulation of α-synuclein aggregates and neurite shortening. Targeting neuronal TLR2/4 pathway might be a mechanistic-based therapy for neurodegenerative disease, such as PD.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.