NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Beyin Türevi Nörotrofik Faktör (BDNF), beyin montajı, gelişimi ve olgunlaşmasının önemli bir aracısıdır. BDNF, nörogelişimsel bozukluklar (örneğin, otizm spektrum bozukluğu), nöropsikiyatrik bozukluklar (örneğin, anksiyete, depresyon, TSSB ve şizofreni) ve çeşitli nörodejeneratif bozukluklar (örneğin, Parkinson, Alzheimer, vb.) gibi çeşitli beyin bozukluklarına dahil edilmiştir. BDNF'nin hastalıktaki rolünü daha iyi anlamak için, Mammalia içindeki BDNF'nin evrimini tanımlamaya çalıştık. BDNF'nin dizi hizalaması ve filogenetik rekonstrüksiyonunu, 177 milyon yıllık evrimi kapsayan çeşitli 160 memeli türü arasından gerçekleştirdik. Seçici evrimsel değişim, FEL (pervasi çeşitlendirme seçimi), MEME (episodik seçim) ve BGM (tek bir molekül içindeki sitelerin yapısal birlikte evrimi) dahil olmak üzere birkaç bağımsız kodon evrimi modeli aracılığıyla incelenmiştir. BDNF'nin (NGF etki alanı, esasen olgun BDNF proteinini içeren) ana fonksiyonel etki alanında katı saflaştırma seçimini bildiririz. Ek olarak, homolog hizalamamızda erken düzenleyici bölgelerde (yani prodomain) epizodik seçilim altında olan altı site ve BDNF'nin tamamına dağılmış 23 çift koevolving site keşfettik. Coevolving BDNF siteleri, üçgen ilişkiler, asiklik grafik ağları, çift bağlantılı siteler ve üçlü bağlantılı siteler de dahil olmak üzere karmaşık mekansal ilişkiler ve geometrik özellikler sergiledi, ancak ortaya çıkacak en dikkat çekici desen, BDNF'nin olgun bölgesindeki değişikliklerin prodomain'deki sitelerle birlikte coevolve eğilimi göstermesiydi. Bu nedenle, hem yerel hem de distal koevrim alanlarının keşfinin, BDNF'nin memelilerde altta yatan düzenleme ve işlevinin 'evrimsel ince ayarını' yansıtması muhtemeldir. Bu, BDNF'nin olgun etki alanının (büyümüş BDNF proteinini kodlayan) büyük ölçüde korunduğu, prodomain'in (düzenleme ve kendine özgü işlevselliği ile bağlantılı) daha yaygın ve evrimsel seçilimi çeşitlendirdiği gözlemini izler. Bununla birlikte, negatif saflaştırma seçiminin BDNF'nin prodomain'inde de meydana gelmesi, bu bölgenin aynı zamanda hastalıkla ilgili (Val66Met ve diğer prodomain varyantları aracılığıyla) kısmen açıklayan kritik hassasiyet alanları da içerdiğini vurgulamaktadır. Birlikte ele alınan bu hesaplamalı evrimsel analizler, BDNF içindeki genetik değişikliklerin kökenleri ve duyarlılığı konusunda önemli bir bağlam sağlar ve bu da BDNF polimorfizmlerinin insan beyin bozukluklarındaki rolünün bozulmasına yardımcı olabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) is an essential mediator of brain assembly, development, and maturation. BDNF has been implicated in a variety of brain disorders such as neurodevelopmental disorders (e.g., autism spectrum disorder), neuropsychiatric disorders (e.g., anxiety, depression, PTSD, and schizophrenia), and various neurodegenerative disorders (e.g., Parkinson's, Alzheimer's, etc.). To better understand the role of BDNF in disease, we sought to define the evolution of BDNF within Mammalia. We conducted sequence alignment and phylogenetic reconstruction of BDNF across a diverse selection of >160 mammalian species spanning ~177 million years of evolution. The selective evolutionary change was examined via several independent computational models of codon evolution including FEL (pervasive diversifying selection), MEME (episodic selection), and BGM (structural coevolution of sites within a single molecule). We report strict purifying selection in the main functional domain of BDNF (NGF domain, essentially comprising the mature BDNF protein). Additionally, we discover six sites in our homologous alignment which are under episodic selection in early regulatory regions (i.e. the prodomain) and 23 pairs of coevolving sites that are distributed across the entirety of BDNF. Coevolving BDNF sites exhibited complex spatial relationships and geometric features including triangular relations, acyclic graph networks, double-linked sites, and triple-linked sites, although the most notable pattern to emerge was that changes in the mature region of BDNF tended to coevolve along with sites in the prodomain. Thus, we propose that the discovery of both local and distal sites of coevolution likely reflects 'evolutionary fine-tuning' of BDNF's underlying regulation and function in mammals. This tracks with the observation that BDNF's mature domain (which encodes mature BDNF protein) is largely conserved, while the prodomain (which is linked to regulation and its own unique functionality) exhibits more pervasive and diversifying evolutionary selection. That said, the fact that negative purifying selection also occurs in BDNF's prodomain also highlights that this region also contains critical sites of sensitivity which also partially explains its disease relevance (via Val66Met and other prodomain variants). Taken together, these computational evolutionary analyses provide important context as to the origins and sensitivity of genetic changes within BDNF that may help to deconvolute the role of BDNF polymorphisms in human brain disorders.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.