Homozygous mutation of the LRRK2 ROC domain as a novel genetic model of parkinsonism.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Arka planParkinson hastalığı (PD), yaşlı insanlarda en önemli nörodejeneratif bozukluklardan biridir. Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) genindeki mutasyonlar, sporadik ve ailesel PD olan hastaların büyük bir bölümünde bulunur. Mutasyonlar LRRK2'de farklı yerlerde meydana gelebilir. LRRK2 ROC-COR mutasyonu olan hastalar, bilişsel gerileme ile birlikte PD'nin tipik motor semptomları riskinde artışla karşı karşıyadır. Monojenik LRRK2 gen mutasyonuna sahip bir hayvan modeli, PD'nin patofizyolojisini keşfetmek ve potansiyel ilaç tedavilerini tanımlamak için uygun bir modeldir. Bununla birlikte, homozigot (HOM) LRRK2'nin PD patofizyolojisindeki etkisi belirsizdir. MethodsHLRRK2 (hLRRK2) R1441G HOM transgenik (Tg) fareleri hLRRK2 R1441G Tg fare modelleri ile ilişkili fenotip ve patolojik özellikleri keşfetmek ve potansiyel klinik alakayı tartışmak için kurduk. Motor ve motor dışı davranışları incelemek için açık alan testi (OFT) gerçekleştirildi. Yürüyüş fonksiyonunu incelemek için bir CatWalk analiz sistemi kullanıldı. [18F]FDOPA PET, vivodaki nigrostriyal yoldaki fonksiyonel değişiklikleri araştırmak için kullanıldı. Transmisyon elektron mikroskobu substantia nigra'daki mitokondri ve lizozomlardaki morfolojik değişiklikleri incelemek için kullanıldı.SonuçlarR1441G HOM Tg fareleri yürüyüş bozukluğu gösterdi ve 12 aylıkken hLRRK2'li farelere göre daha az anksiyeteye bağlı davranış ve keşif davranışı sergiledi. Ayrıca, [18F]FDOPA PET, HOM Tg farelerinin striatumunda FDOPA alımında bir azalma gösterdi. Özellikle, R1441G hemizigöz (HEM) ve HOM farelerinde dopaminerjik nöronların sitoplazmasında önemli lizozom ve otofagozom birikimi vardı. Dahası, R1441G Tg farelerinin mitokondrisinin hLRRK2 farelerinden daha küçük olduğu transmisyon elektron mikroskobu (TEM) kullanılarak gözlenmiştir.ConclusionBu hayvan, hem motor hem de davranışsal işlev bozukluğu açısından Parkinsonizm'in bazı fenotipini üreten yeni bir HOM hLRRK2 R1441G Tg fare modeli sunar. Mitokondriyal fizyonun artmış bir seviyesi vardır ve HOM hLRRK2 R1441G Tg fare grubunda füzyon sürecinde herhangi bir değişiklik yoktur. PD'nin bu mutant hayvan modeli, mitokondriyal disfonksiyonun mekanizmalarını incelemek ve potansiyel yeni ilaç hedeflerini keşfetmek için kullanılabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundParkinson's disease (PD) is one of the most important neurodegenerative disorders in elderly people. Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene are found in a large proportion of the patients with sporadic and familial PD. Mutations can occur at different locations in the LRRK2. Patients with LRRK2 ROC-COR mutations face an increased risk of typical motor symptoms of PD, along with cognitive decline. An animal model with a monogenic LRRK2 gene mutation is a suitable model for exploring the pathophysiology of PD and identifying potential drug therapies. However, the effect of homozygous (HOM) LRRK2 in PD pathophysiology is unclear.MethodsWe established human LRRK2 (hLRRK2) R1441G HOM transgenic (Tg) mice to explore the phenotype and pathological features that are associated with hLRRK2 R1441G Tg mouse models and discuss the potential clinical relevance. The open field test (OFT) was performed to examine motor and nonmotor behaviors. A CatWalk analysis system was used to study gait function. [18F]FDOPA PET was used to investigate functional changes in the nigrostriatal pathway in vivo. Transmission electron microscopy was used to examine the morphological changes in mitochondria and lysosomes in the substantia nigra.ResultsThe R1441G HOM Tg mice demonstrated gait disturbance and exhibited less anxiety-related behavior and exploratory behavior than mice with hLRRK2 at 12 months old. Additionally, [18F]FDOPA PET showed a reduction in FDOPA uptake in the striatum of the HOM Tg mice. Notably, there was significant lysosome and autophagosome accumulation in the cytoplasm of dopaminergic neurons in R1441G hemizygous (HEM) and HOM mice. Moreover, it was observed using transmission electron microscopy (TEM) that the mitochondria of R1441G Tg mice were smaller than those of hLRRK2 mice.ConclusionThis animal provides a novel HOM hLRRK2 R1441G Tg mouse model that reproduces some phenotype of Parkinsonism in terms of both motor and behavioral dysfunction. There is an increased level of mitochondrial fission and no change in the fusion process in the group of HOM hLRRK2 R1441G Tg mouse. This mutant animal model of PD might be used to study the mechanisms of mitochondrial dysfunction and explore potential new drug targets.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.