De novo, amiloid agregasyon ve tohumlamanın protein inhibitörlerini tasarladı.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Neurodegenerative diseases are characterized by the pathologic accumulation of aggregated proteins. Known as amyloid, these fibrillar aggregates include proteins such as tau and amyloid-β (Aβ) in Alzheimer's disease (AD) and alpha-synuclein (αSyn) in Parkinson's disease (PD). The development and spread of amyloid fibrils within the brain correlates with disease onset and progression, and inhibiting amyloid formation is a possible route toward therapeutic development. Recent advances have enabled the determination of amyloid fibril structures to atomic-level resolution, improving the possibility of structure-based inhibitor design. In this work, we use these amyloid structures to design inhibitors that bind to the ends of fibrils, "capping" them so as to prevent further growth. Using de novo protein design, we develop a library of miniprotein inhibitors of 35 to 48 residues that target the amyloid structures of tau, Aβ, and αSyn. Biophysical characterization of top in silico designed inhibitors shows they form stable folds, have no sequence similarity to naturally occurring proteins, and specifically prevent the aggregation of their targeted amyloid-prone proteins in vitro. The inhibitors also prevent the seeded aggregation and toxicity of fibrils in cells. In vivo evaluation reveals their ability to reduce aggregation and rescue motor deficits in Caenorhabditis elegans models of PD and AD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Nörodejeneratif hastalıklar, agrega proteinlerinin patolojik birikimi ile karakterizedir. Amiloid olarak bilinen bu fibriller agregalar, Alzheimer hastalığında tau ve amiloid- ⁇ (A ⁇ ) gibi proteinleri ve Parkinson hastalığında alfa-sinüklein ( ⁇ Syn) içerir. Amiloid fibrillerin beyin içindeki gelişimi ve yayılması hastalık başlangıcı ve ilerleme ile ilişkilidir ve amiloid oluşumunun engellenmesi terapötik gelişime yönelik olası bir yoldur. Son gelişmeler, amiloid fibril yapılarının atomik düzeyde çözünürlüğe belirlenmesini sağlayarak, yapı bazlı inhibitör tasarımı olasılığını artırmıştır. Bu çalışmada, bu amiloid yapıları fibrillerin uçlarına bağlanan inhibitörleri tasarlamak için kullanıyoruz, daha fazla büyümeyi önlemek için "kapanıyor". De novo protein tasarımını kullanarak, tau, A ⁇ ve ⁇ syn'in amiloid yapılarını hedef alan 35 ila 48 kalıntıdan oluşan bir miniprotein inhibitörleri kütüphanesi geliştiriyoruz. Silico tasarlanmış inhibitörlerde üstteki biyofiziksel karakterizasyon, kararlı kıvrımlar oluşturduklarını, doğal olarak oluşan proteinlerle dizi benzerliğine sahip olmadıklarını ve özellikle hedeflenmiş amiloid pron proteinlerinin in vitro olarak toplanmasını engellediklerini göstermektedir. İnhibitörler ayrıca fibrillerin hücrelerdeki tohumlu agregasyonunu ve toksisitesini önler. In vivo değerlendirmesi, Caenorhabditis elegans PD ve AD modellerinde agregasyon ve kurtarma motor açıklarını azaltma yeteneklerini ortaya koymaktadır.

İlgili konular