XL01126'nın Keşfi: Leucine-Rich Tekrar Kinaz 2'nin Bir Potansiyel, Hızlı, Kooperatif, Seçici, Oral Biyoyararlanım ve Kan-Beyin Bariyeri Penetrantı PROTAC Degrader.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is one of the most promising targets for Parkinson's disease. LRRK2-targeting strategies have primarily focused on type 1 kinase inhibitors, which, however, have limitations as the inhibited protein can interfere with natural mechanisms, which could lead to undesirable side effects. Herein, we report the development of LRRK2 proteolysis targeting chimeras (PROTACs), culminating in the discovery of degrader XL01126, as an alternative LRRK2-targeting strategy. Initial designs and screens of PROTACs based on ligands for E3 ligases von Hippel-Lindau (VHL), Cereblon (CRBN), and cellular inhibitor of apoptosis (cIAP) identified the best degraders containing thioether-conjugated VHL ligand VH101. A second round of medicinal chemistry exploration led to qualifying XL01126 as a fast and potent degrader of LRRK2 in multiple cell lines, with DC50 values within 15-72 nM, Dmax values ranging from 82 to 90%, and degradation half-lives spanning from 0.6 to 2.4 h. XL01126 exhibits high cell permeability and forms a positively cooperative ternary complex with VHL and LRRK2 (α = 5.7), which compensates for a substantial loss of binary binding affinities to VHL and LRRK2, underscoring its strong degradation performance in cells. Remarkably, XL01126 is orally bioavailable (F = 15%) and can penetrate the blood-brain barrier after either oral or parenteral dosing in mice. Taken together, these experiments qualify XL01126 as a suitable degrader probe to study the noncatalytic and scaffolding functions of LRRK2 in vitro and in vivo and offer an attractive starting point for future drug development.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) Parkinson hastalığı için en umut verici hedeflerden biridir. LRRK2-hedefleme stratejileri öncelikle tip 1 kinaz inhibitörlerine odaklanmıştır, ancak inhibe edilen proteinin doğal mekanizmalara müdahale edebileceği ve istenmeyen yan etkilere yol açabileceği için sınırlamalar vardır. Burada, alternatif bir LRRK2-hedefleme stratejisi olarak, bozunucu XL01126'nın keşfiyle sonuçlanan LRRK2 proteolizinin chimeras'ı (PROTAC'ları) hedef alan gelişimini bildiriyoruz. E3 ligases von Hippel-Lindau (VHL), Cereblon (CRBN) ve apoptozun hücresel inhibitörü (cIAP) için ligandlara dayanan PROTAC'ların ilk tasarımları ve ekranları, tioether-konjuge VHL ligand VH101 içeren en iyi bozunucuları tanımladı. İkinci bir tıbbi kimya araştırması turu, XL01126'yı, 15-72 nM içindeki DC50 değerleri, 82 ila %90 arasında değişen Dmax değerleri ve 0,6 ila 2,4 saat arasında değişen bozunma yarı ömürleri ile, çoklu hücre hatlarında LRRK2'nin hızlı ve güçlü bir bozunumu olarak nitelendirmeye yol açtı. XL01126, yüksek hücre geçirgenliği gösterir ve VHL ve LRRK2 ( ⁇ = 5.7) ile olumlu bir işbirliği üçlü kompleksi oluşturur, bu da VHL ve LRRK2'ye önemli miktarda ikili bağlanma afinitesi kaybını telafi eder ve hücrelerdeki güçlü bozulma performansının altını çizer. Dikkat çekici bir şekilde, XL01126 oral olarak biyolojik olarak kullanılabilir (F =% 15) ve farelerde oral veya parenteral dozlamadan sonra kan-beyin bariyerine nüfuz edebilir. Birlikte ele alınan bu deneyler, XL01126'yı LRRK2'nin in vitro ve in vivo'daki katalitik olmayan ve iskele işlevlerini incelemek ve gelecekteki ilaç gelişimi için çekici bir başlangıç noktası sunmak için uygun bir bozunma probu olarak nitelendirir.

İlgili konular