Machine Learning-Based Virtual Screening for the Identification of Cdk5 Inhibitors.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Cyclin-bağımlı kinaz 5 (Cdk5), hücre döngüsünden ziyade merkezi sinir sistemindeki rolü nedeniyle iyi karakterize edilen atipik proline yönelimli bir serin / treonine protein kinazdır. Gerçekten de, disregülasyonu, Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD) gibi sinaptik disfonksiyon ve nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesinde ve ayrıca çeşitli kanserlerin gelişmesinde ve ilerlemesinde güçlü bir şekilde yer almıştır. Bu nedenle, Cdk5 ilaç tasarımı için umut verici bir hedef olarak kabul edilir ve yeni küçük moleküllü Cdk5 inhibitörlerinin keşfi tıbbi kimya alanında büyük ilgi görmektedir. Bu bağlamda, sonraki moleküler kenetlenme, moleküler dinamik simülasyonları ve bağlayıcı serbest enerji değerlendirmeleri ile makine öğrenimine dayalı bir sanal tarama protokolü kullandık. Sanal tarama çalışmalarımız, iki yeni Cdk5 inhibitörünün tanımlanmasıyla sonuçlandı, deneysel bir isabet oranını% 50 olarak vurguladı ve böylece silico iş akışındaki güvenilirliği doğruladı. Her ikisi de tanımlanmış ligandlar, CPD1 ve CPD4 bileşikleri umut verici bir enzim inhibitör aktivitesi gösterdi ve CPD1 ayrıca yumurtalık ve kolon kanseri hücrelerinde kayda değer bir antiproliferatif aktivite gösterdi. Bu ligandlar, yeni güçlü Cdk5 inhibitörlerini tanımlamayı amaçlayan yapı tabanlı hit-optimizasyon çalışmaları için değerli bir başlangıç noktasını temsil etmektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is an atypical proline-directed serine/threonine protein kinase well-characterized for its role in the central nervous system rather than in the cell cycle. Indeed, its dysregulation has been strongly implicated in the progression of synaptic dysfunction and neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD), and also in the development and progression of a variety of cancers. For this reason, Cdk5 is considered as a promising target for drug design, and the discovery of novel small-molecule Cdk5 inhibitors is of great interest in the medicinal chemistry field. In this context, we employed a machine learning-based virtual screening protocol with subsequent molecular docking, molecular dynamics simulations and binding free energy evaluations. Our virtual screening studies resulted in the identification of two novel Cdk5 inhibitors, highlighting an experimental hit rate of 50% and thus validating the reliability of the in silico workflow. Both identified ligands, compounds CPD1 and CPD4, showed a promising enzyme inhibitory activity and CPD1 also demonstrated a remarkable antiproliferative activity in ovarian and colon cancer cells. These ligands represent a valuable starting point for structure-based hit-optimization studies aimed at identifying new potent Cdk5 inhibitors.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.