Multitargeting nature of muscarinic orthosteric agonists and antagonists.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Muskarinik reseptörler (mAChR'ler) G protein-kupllu reseptör (GPCR) ailesinin tipik üyeleridir ve M1'den M5'e kadar beş alt tipte bulunurlar. Muskarinik reseptör alt tipleri ortosterik antagonistlere veya agonistlere karşı afinitede yeterince farklılık göstermez; bu nedenle, reseptör alt tiplerinin analizi karmaşıktır ve yanlış yorumlamalar meydana gelebilir. Genellikle, araştırmacılar ağırlıklı olarak CNS ve periferik fonksiyonlarda uzmanlaştığında, davranış, öğrenme, spinal lokomotor ağlar, biyolojik ritimler, kardiyovasküler fizyoloji, bronkokonstriksiyon, gastrointestinal sistem fonksiyonları, şizofreni ve Parkinson hastalığı ile ilgili mAChR tutulumunu incelemeyi amaçladıklarında, ortosterik ligandlar kullanırlar ve allosterik ligandlar kullanmazlar. Dahası, genellikle üreticilerin yanıltıcı olabilecek iddialarına güvenirler. Bu inceleme, mAChR farmakolojisine derinlemesine odaklanmayan araştırmacıların dikkatini bu gerçeğe çekmeyi amaçladı. Önemli olarak, sınırlı seçici bağlanma sadece mAChR'lerin bir özelliği değildir, aynı zamanda çoğu nörotransmitter reseptörünün genel bir özelliğidir. Bu incelemede, kurulmuş mAChR ligandları için en yaygın hedef dışı hedefler hakkında genel bir bakış vermek istiyoruz. Bu bağlamda, önemli bir nokta, çok iyi kurulmuş ligandlara kıyasla yeni bileşikler için hedef dışı hedeflerdeki muazzam bilgi boşluğundan bahsetmektir. Bu nedenle, raporlanan afiniteleri özetleyeceğiz ve alt türün fonksiyonunu araştırmak için stratejilerin bir taslağını vereceğiz, böylece belirsiz sonuçlardan kaçınacağız. Buna rağmen, mAChR'ye de etki eden ilaçların çok hedefli doğası, şizofreni gibi hastalıkların tedavisinde bir avantaj olabilir. Antipsikotikler, tedavide çok hedefli bir avantajın mükemmel bir örneğidir. Umut verici bir strateji, allosterik ligandların kullanılmasıdır, ancak bu ligandların bazılarının sınırlı seçicilik sergilediği de gösterilmiştir. Muskarinik seçici ligandların gelişiminde bir başka yeni yön işlevsel olarak seçici ve taraflı agonistlerdir. Genellikle allosterik olan olası seçici ligandlar da listelenecektir. Ortosterik ligandların sınırlı seçiciliğinin üstesinden gelmek için, önerilen süreç, belirli dokulardaki ilgili alt tiplerin varlığını nakavt çalışmaları yoluyla dikkatlice incelemek, uygun konsantrasyonlarda "spesifik" agonistleri / antagonistleri dikkatlice uygulamak ve daha sonra belirli işlevlere belirli bir alt tip katılımın olasılığını hesaplamaktır. Bu, muskarinik reseptörün aracılık ettiği merkezi sinir sistemi işlevlerini incelemeyi amaçlayan ilgilenen araştırmacılara yardımcı olabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Muscarinic receptors (mAChRs) are typical members of the G protein-coupled receptor (GPCR) family and exist in five subtypes from M1 to M5. Muscarinic receptor subtypes do not sufficiently differ in affinity to orthosteric antagonists or agonists; therefore, the analysis of receptor subtypes is complicated, and misinterpretations can occur. Usually, when researchers mainly specialized in CNS and peripheral functions aim to study mAChR involvement in behavior, learning, spinal locomotor networks, biological rhythms, cardiovascular physiology, bronchoconstriction, gastrointestinal tract functions, schizophrenia, and Parkinson's disease, they use orthosteric ligands and they do not use allosteric ligands. Moreover, they usually rely on manufacturers' claims that could be misleading. This review aimed to call the attention of researchers not deeply focused on mAChR pharmacology to this fact. Importantly, limited selective binding is not only a property of mAChRs but is a general attribute of most neurotransmitter receptors. In this review, we want to give an overview of the most common off-targets for established mAChR ligands. In this context, an important point is a mention the tremendous knowledge gap on off-targets for novel compounds compared to very well-established ligands. Therefore, we will summarize reported affinities and give an outline of strategies to investigate the subtype's function, thereby avoiding ambiguous results. Despite that, the multitargeting nature of drugs acting also on mAChR could be an advantage when treating such diseases as schizophrenia. Antipsychotics are a perfect example of a multitargeting advantage in treatment. A promising strategy is the use of allosteric ligands, although some of these ligands have also been shown to exhibit limited selectivity. Another new direction in the development of muscarinic selective ligands is functionally selective and biased agonists. The possible selective ligands, usually allosteric, will also be listed. To overcome the limited selectivity of orthosteric ligands, the recommended process is to carefully examine the presence of respective subtypes in specific tissues via knockout studies, carefully apply "specific" agonists/antagonists at appropriate concentrations and then calculate the probability of a specific subtype involvement in specific functions. This could help interested researchers aiming to study the central nervous system functions mediated by the muscarinic receptor.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.