SARS-CoV-2, insan mikrogliasında NLRP3 inflamasyon aktivasyonunu spike proteini ile çalıştırır.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Coronavirus disease-2019 (COVID-19) is primarily a respiratory disease, however, an increasing number of reports indicate that SARS-CoV-2 infection can also cause severe neurological manifestations, including precipitating cases of probable Parkinson's disease. As microglial NLRP3 inflammasome activation is a major driver of neurodegeneration, here we interrogated whether SARS-CoV-2 can promote microglial NLRP3 inflammasome activation. Using SARS-CoV-2 infection of transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme 2 (hACE2) as a COVID-19 pre-clinical model, we established the presence of virus in the brain together with microglial activation and NLRP3 inflammasome upregulation in comparison to uninfected mice. Next, utilising a model of human monocyte-derived microglia, we identified that SARS-CoV-2 isolates can bind and enter human microglia in the absence of viral replication. This interaction of virus and microglia directly induced robust inflammasome activation, even in the absence of another priming signal. Mechanistically, we demonstrated that purified SARS-CoV-2 spike glycoprotein activated the NLRP3 inflammasome in LPS-primed microglia, in a ACE2-dependent manner. Spike protein also could prime the inflammasome in microglia through NF-κB signalling, allowing for activation through either ATP, nigericin or α-synuclein. Notably, SARS-CoV-2 and spike protein-mediated microglial inflammasome activation was significantly enhanced in the presence of α-synuclein fibrils and was entirely ablated by NLRP3-inhibition. Finally, we demonstrate SARS-CoV-2 infected hACE2 mice treated orally post-infection with the NLRP3 inhibitory drug MCC950, have significantly reduced microglial inflammasome activation, and increased survival in comparison with untreated SARS-CoV-2 infected mice. These results support a possible mechanism of microglial innate immune activation by SARS-CoV-2, which could explain the increased vulnerability to developing neurological symptoms akin to Parkinson's disease in COVID-19 infected individuals, and a potential therapeutic avenue for intervention.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Koronavirüs hastalığı-2019 (COVID-19) öncelikle bir solunum hastalığıdır, ancak artan sayıda rapor, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun olası Parkinson hastalığı vakaları da dahil olmak üzere ciddi nörolojik tezahürlere neden olabileceğini göstermektedir. Mikroglial NLRP3 inflamasyon aktivasyonu nörodejenerasyonun önemli bir sürücüsü olduğu için, burada SARS-CoV-2'nin mikroglial NLRP3 inflamasyon aktivasyonunu teşvik edip edemeyeceğini sorguladık. İnsan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (hACE2)'yi COVID-19 öncesi bir klinik model olarak ifade eden transgenik farelerin SARS-CoV-2 enfeksiyonunu kullanarak, mikroglial aktivasyon ve NLRP3 inflamasyon artışı ile birlikte beyinde virüs varlığını kurduk. Daha sonra, insan monosit türevi mikroglia modelini kullanarak, SARS-CoV-2 izolatlarının viral replikasyon yokluğunda insan mikrogliasına bağlanıp girebileceğini belirledik. Virüs ve mikroglianın bu etkileşimi, başka bir hazırlama sinyalinin yokluğunda bile doğrudan sağlam enflamasyon aktivasyonunu indükledi. Mekanistik olarak, saflaştırılmış SARS-CoV-2 spike glikoproteinin LPS-primed mikroglia'da NLRP3 inflamasyonunu ACE2-bağımlı bir şekilde aktive ettiğini gösterdik. Spike proteini ayrıca mikrogliadaki enflamasyonu NF- ⁇ B sinyallemesi ile başlatabilir ve ATP, nigerisin veya ⁇ -sinüklein yoluyla aktivasyona izin verebilir. Özellikle, SARS-CoV-2 ve spike protein aracılı mikroglial enflamasyon aktivasyonu, ⁇ -sinüklein fibrillerinin varlığında önemli ölçüde geliştirildi ve tamamen NLRP3-inhibisyon tarafından alevlendi. Son olarak, SARS-CoV-2 enfekte hACE2 farelerinin NLRP3 inhibitör ilacı MCC950 ile ağızdan enfeksiyon sonrası tedavi edildiğini, mikroglial inflamasyon aktivasyonunu önemli ölçüde azalttığını ve tedavi edilmemiş SARS-CoV-2 enfekte farelerle karşılaştırıldığında hayatta kalmayı arttırdığını gösteriyoruz. Bu sonuçlar, SARS-CoV-2 tarafından olası bir mikroglial doğuştan bağışıklık aktivasyonu mekanizmasını desteklemektedir, bu da COVID-19 enfekte bireylerde Parkinson hastalığına benzer nörolojik semptomlar geliştirme konusundaki artan kırılganlığı ve müdahale için potansiyel bir terapötik yol açıklayabilir.

İlgili konular