⁇ -synüklein lipid fibrillerinin 3D yapısı.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

α-synuclein misfolding and aggregation into fibrils is a common feature of α-synucleinopathies, such as Parkinson's disease, in which α-synuclein fibrils are a characteristic hallmark of neuronal inclusions called Lewy bodies. Studies on the composition of Lewy bodies extracted postmortem from brain tissue of Parkinson's patients revealed that lipids and membranous organelles are also a significant component. Interactions between α-synuclein and lipids have been previously identified as relevant for Parkinson's disease pathology, however molecular insights into their interactions have remained elusive. Here we present cryo-electron microscopy structures of six α-synuclein fibrils in complex with lipids, revealing specific lipid-fibril interactions. We observe that phospholipids promote an alternative protofilament fold, mediate an unusual arrangement of protofilaments, and fill the central cavities of the fibrils. Together with our previous studies, these structures also indicate a mechanism for fibril-induced lipid extraction, which is likely to be involved in the development of α-synucleinopathies. Specifically, one potential mechanism for the cellular toxicity is the disruption of intracellular vesicles mediated by fibrils and oligomers, and therefore the modulation of these interactions may provide a promising strategy for future therapeutic interventions.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

⁇ -sinüklein yanlış katlanması ve fibrillere agregasyon, Parkinson hastalığı gibi ⁇ -sinüklein fibrillerinin Lewy cisimleri olarak adlandırılan nöronal inklüzyonların karakteristik bir özelliği olduğu ⁇ -sinükleinopatilerinin ortak bir özelliğidir. Parkinson hastalarının beyin dokusundan alınan Lewy cisimlerinin bileşimi üzerine yapılan çalışmalar, lipidlerin ve membranöz organellerin de önemli bir bileşen olduğunu ortaya koymuştur. ⁇ -sinüklein ve lipitler arasındaki etkileşimler daha önce Parkinson hastalığı patolojisi için ilgili olarak tanımlanmıştır, ancak etkileşimlerine ilişkin moleküler anlayışlar zor kalmıştır. Burada altı ⁇ -sinüklein fibrilinin kriyo-elektron mikroskopi yapılarını lipitlerle kompleks olarak sunuyoruz ve spesifik lipit-fibril etkileşimlerini ortaya koyuyoruz. Fosfolipidlerin alternatif bir protofilament katlanmasını teşvik ettiğini, alışılmadık bir protofilament düzenine aracılık ettiğini ve fibrillerin merkezi boşluklarını doldurduğunu gözlemliyoruz. Önceki çalışmalarımızla birlikte, bu yapılar fibril kaynaklı lipid ekstraksiyonu için bir mekanizmayı da göstermektedir, bu da ⁇ -sinükleinopatilerinin geliştirilmesinde yer alması muhtemeldir. Spesifik olarak, hücresel toksisite için potansiyel bir mekanizma, fibriller ve oligomerler tarafından aracılık edilen hücre içi veziküllerin bozulmasıdır ve bu nedenle bu etkileşimlerin modülasyonu gelecekteki terapötik müdahaleler için umut verici bir strateji sağlayabilir.

İlgili konular