NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Baskın antibiyotik direnci pandemisi ile, antivirülans, bakteriyel enfeksiyonlara karşı alternatif bir strateji olarak giderek daha fazla araştırılmıştır. Bakteriyel tip IV pilus (T4P), iyi belgelenmiş bir virülans faktörüdür ve antivirülans amaçlı küçük moleküller için çekici bir hedeftir. PilB ATPaz, T4P biyogenezi için gereklidir, çünkü monomerik pilinlerin polimerik pilus filamentine montajını katalizler. Burada, iki PilB inhibitörünün in vitro olarak yüksek verimli bir ekran (HTS) ile tanımlanmasını ve bunların doğrulamasını in vivoda T4P montajının etkili inhibitörleri olarak tanımlıyoruz. HTS için bir ATPaz tahlilini optimize etmek için model enzim olarak Chloracidobacterium termofilum PilB'yi kullandık. 2.320 bileşikten oluşan bir kütüphaneden, Parkinson hastalığı için onaylanmış iki ilaç olan benserazide ve levodopa, biyokimyasal olarak PilB inhibitörleri olarak tanımlandı ve onaylandı. Her iki bileşiğin de Myxoccocus xanthus ve Acinetobacter nosocomialis bakterilerinin T4P bağımlı motilitesini inhibe ettiğini gösteriyoruz. Ek olarak, benserazide ve levodopa'nın T4P'ye bağlı bir süreç olan A. nosocomialis biyofilm oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir. M. xanthus'u model olarak kullanarak, her iki bileşiğin de T4P montajını doza bağlı bir şekilde engellediğini gösterdik. Bu sonuçlar, bu iki bileşiğin in vivodaki PilB proteinine karşı etkili olduğunu göstermektedir. PilB inhibitörleri olarak benserazide ve levodopa'nın potensi, hem in vitro hem de in vivo olarak, HTS'nin potansiyellerini ve burada T4P'ye karşı kemoterapötiklerin gelişimi için iki vuruşunu göstermektedir. Birçok bakteri patojeni, bir insan konakçısında enfeksiyonu kolaylaştırmak ve sürdürmek için tip IV pilus (T4P) kullanır. T4P'nin üretimi veya montajının küçük moleküllü inhibitörleri, özellikle antibiyotiğe dirençli patojenlere karşı mücadelemizde, bu bakteriler tarafından enfeksiyonların tedavisi ve önlenmesi için umut vaat etmektedir. Burada, bileşik kütüphanelerden T4P karşıtı kimyasalları yüksek verimli ekranla tanımlamak için bir yöntemin geliştirilmesini ve uygulanmasını bildiriyoruz. Bu, hem test tüplerinde hem de bakterilerde iki T4P inhibitörünün tanımlanmasına ve onaylanmasına yol açtı. Burada bildirilen keşif ve doğrulama boru hattının yanı sıra iki anti-T4P inhibitörünün doğrulanması, yeni mekanlar sağlar ve antibiyotiğe dirençli enfeksiyonlara karşı kemoterapötiklerin geliştirilmesine yol açar.
Özgün kaynak özetini okuyun
With the pressing antibiotic resistance pandemic, antivirulence has been increasingly explored as an alternative strategy against bacterial infections. The bacterial type IV pilus (T4P) is a well-documented virulence factor and an attractive target for small molecules for antivirulence purposes. The PilB ATPase is essential for T4P biogenesis because it catalyzes the assembly of monomeric pilins into the polymeric pilus filament. Here, we describe the identification of two PilB inhibitors by a high-throughput screen (HTS) in vitro and their validation as effective inhibitors of T4P assembly in vivo. We used Chloracidobacterium thermophilum PilB as a model enzyme to optimize an ATPase assay for the HTS. From a library of 2,320 compounds, benserazide and levodopa, two approved drugs for Parkinson's disease, were identified and confirmed biochemically to be PilB inhibitors. We demonstrate that both compounds inhibited the T4P-dependent motility of the bacteria Myxoccocus xanthus and Acinetobacter nosocomialis. Additionally, benserazide and levodopa were shown to inhibit A. nosocomialis biofilm formation, a T4P-dependent process. Using M. xanthus as a model, we showed that both compounds inhibited T4P assembly in a dose-dependent manner. These results suggest that these two compounds are effective against the PilB protein in vivo. The potency of benserazide and levodopa as PilB inhibitors both in vitro and in vivo demonstrate potentials of the HTS and its two hits here for the development of anti-T4P chemotherapeutics. IMPORTANCE Many bacterial pathogens use their type IV pilus (T4P) to facilitate and maintain an infection in a human host. Small-molecule inhibitors of the production or assembly of the T4P are promising for the treatment and prevention of infections by these bacteria, especially in our fight against antibiotic-resistant pathogens. Here, we report the development and implementation of a method to identify anti-T4P chemicals from compound libraries by high-throughput screen. This led to the identification and validation of two T4P inhibitors both in the test tubes and in bacteria. The discovery and validation pipeline reported here as well as the confirmation of two anti-T4P inhibitors provide new venues and leads for the development of chemotherapeutics against antibiotic-resistant infections.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.