NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
GirişAlfa sinüklein (alfaSyn) yanlış katlanması, sinükleinopatilerin patogenezinde gerekli bir rol oynar. Nöronlara doğrudan toksisite, nöroinflamasyonun tetiklenmesi ve alfaSyn patolojisinin yayılması ve tohumlanması temel patojenik altta yatan mekanizmalardır. Deneysel Parkinson hastalığında (PD) immünoterapinin preklinik modellerde sürekli olarak etkili olduğu gösterilmiştir, ancak monoklonal antikorlarla (mAbs) yapılan ilk klinik denemeler varsa marjinal sonuçlar vermiştir. Bu yaklaşımın bazı sınırlamalarının üstesinden gelmeyi amaçlayan, bir alfaSyn bağlayıcı scFv antikor formatını seçmeyi ve vivo modellerinde birden fazla deneysel PD'de test etmeyi amaçladık.MetodlarBiz insan Fab insan faj görüntüleme kütüphanelerinin önseçimine dayalı kurşun alfaSyn scFv klonlandı. AlfaSyn'in hem oligomerlerini hem de önceden oluşturulmuş fibrillerini (PFF) hedefleyen scFv'nin seçilenleri, nöronları tetiklenen toksisiteden koruma, mikroglia'ya geçmelerini etkileme ve yanlış katlanmış alfaSyn bozulmasını hızlandırma yetenekleri için test edildi. Kurşun scFv- sMB08, ayrıca alfaSyn agregasyonunun yanı sıra yayılma ve tohumlamayı etkileme yeteneği için test edildi.ResultssMB08, nöronları yanlış katlanmış alfaSyn aracılı toksisiteden koruduğu, hücre içi bozulmasını teşvik ettiği ve mikroglia tarafından alımını azalttığı gösterildi. sMB08, uyarlanabilir alfaSyn otoimmünitesini zayıflatma yeteneği de dahil olmak üzere anti-inflamatuar özellikler sergiledi. PD'nin üç deneysel modelini kullanarak, sMB08 zayıflatılmış motorik disfonksiyon ile intranasal tedavi ve farmakokinetik analizle kabul edilebilir beyin seviyelerine ulaşarak dopaminerjik n nöronların önemli ölçüde korunmasına yol açtı.KonklüzyonlarMB08, hem alfaSyn oligomerleri hem de PFF'yi hedefleyen bir scFv, küçük boyutu nedeniyle paranöral beyin penetrasyonunu kolaylaştıran ve spesifik olmayan inflamasyonun önlenmesini sağlayan PD'yeral patolojiyi hedefleyen, test hastalarında çekici bir yaklaşım olarak görünmektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
IntroductionAlpha synuclein (αSyn) misfolding plays a requisite role in the pathogenesis of synucleinopathies. Direct toxicity to neurons, triggering neuroinflammation as well as the spreading and seeding of αSyn pathology are essential pathogenetic underlying mechanisms. Immunotherapy in experimental Parkinson's disease (PD) has been shown to be consistently effective in preclinical models, yet the initial clinical trials with monoclonal antibodies (mAbs) yielded marginal results if any. Aiming to overcome some of the limitation of this approach, we aimed to select an αSyn binding scFv antibody format and test it in multiple experimental PD in vivo models.MethodsWe cloned the lead αSyn scFv based on preselection of human phage display libraries of human Fab. The selected of scFv targeting both oligomers and pre-formed fibrils (PFF) of αSyn were tested for their ability to protect neurons from triggered toxicity, influence their uptake to microglia, and accelerate misfolded αSyn degradation. The lead scFv- sMB08, was also tested for its ability to impact αSyn aggregation as well as spreading and seeding.ResultssMB08 was shown to protect neurons from misfolded αSyn mediated toxicity, promote its intracellular degradation, and to reduce its uptake by microglia. sMB08 exhibited anti-inflammatory properties, including its ability to attenuate adaptive αSyn autoimmunity and ameliorate proinflammatory cytokine expression in brains of mice stereotactically injected with PFF. Employing three experimental models of PD, intranasal treatment with sMB08 attenuated motoric dysfunction and achieved acceptable brain levels by pharmacokinetic analysis, leading to significant preservation of dopaminergic n neurons.ConclusionsMB08, a scFv targeting both αSyn oligomers and PFF, due to its small size facilitating paraneural brain penetration and avoidance of nonspecific inflammation, appears as an attractive approach to test in patients with PD by addressing the major mechanisms that mediate misfolded αSyn driven pathology.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.