A proteogenomic view of Parkinson's disease causality and heterogeneity.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığının patogenezi ve klinik heterojenitesi (PD) moleküler, patofizyolojik ve klinik perspektiflerden değerlendirilmiştir. Beyin omurilik sıvısının (CSF) yüksek verimli proteomik analizi, bu heterojenliği incelemek için yeni fırsatlar açtı. Bugüne kadar 569 hasta (350 idiopatik hasta, 65 GBA + mutasyon taşıyıcısı ve 154 LRRK2 + mutasyon taşıyıcısı), 534 kontrol ve 4135 protein analiz edilen PD'deki en kapsamlı CSF tabanlı proteomik profilleme çalışmasıdır. CSF aptamer bazlı proteomikleri genetik ile birleştirerek protein niceliksel özellik lokusu (pQTLs) belirledik. PQTL'lerin analizleri, en büyük PD genom geniş ilişkilendirme çalışmasından (GWAS) elde edilen özet istatistiklerle birlikte, Mendelian randomize ile 68 potansiyel nedensel protein tespit etti. En üst nedensel protein olan GPNMB'nin daha önce PD hastalarının substantia nigra'sında yukarı doğru düzenlendiği bildirilmiştir. Ayrıca hastaların ve kontrollerin CSF proteomlarını karşılaştırdık. GBA + hastaları ve etkilenmemiş GBA + kontrolleri arasındaki proteom farklılıkları, dopaminerjik nöronların dejenerasyonunu, dopamin metabolizmasını değiştirdiğini ve beyin iltihabının arttığını göstermektedir. LRRK2 + subcohort'ta düzensiz lizozomal bozulma, değiştirilmiş alfa-sinüklein işleme ve nörotransmisyon bulduk. İdiyopatik hastalar ve kontroller arasındaki proteom farklılıkları, artmış nöroinflamasyon, mitokondriyal disfonksiyon/oksidatif stres, değiştirilmiş demir metabolizması ve vazoaktif maddeler tarafından aracılık edilen potansiyel nöroproteksiyonu düşündürmektedir. Son olarak, idiyopatik hastaları "endotipler" olarak tanımlamak için proteomik veriler kullandık. Tanımlanan endotipler, daha önce bildirilen protein bazlı risk puanlarına dayanarak bilişsel ve motor hastalık ilerlemesinde farklılıklar göstermektedir.Bulgularımız sadece yeni terapötik hedeflerin tanımlanmasına katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda CNS nörodejenerasyonunda kişiselleştirilmiş tıbbı şekillendirmeye de katkıda bulunur.

Özgün kaynak özetini okuyun

The pathogenesis and clinical heterogeneity of Parkinson's disease (PD) have been evaluated from molecular, pathophysiological, and clinical perspectives. High-throughput proteomic analysis of cerebrospinal fluid (CSF) opened new opportunities for scrutinizing this heterogeneity. To date, this is the most comprehensive CSF-based proteomics profiling study in PD with 569 patients (350 idiopathic patients, 65 GBA + mutation carriers and 154 LRRK2 + mutation carriers), 534 controls, and 4135 proteins analyzed. Combining CSF aptamer-based proteomics with genetics we determined protein quantitative trait loci (pQTLs). Analyses of pQTLs together with summary statistics from the largest PD genome wide association study (GWAS) identified 68 potential causal proteins by Mendelian randomization. The top causal protein, GPNMB, was previously reported to be upregulated in the substantia nigra of PD patients. We also compared the CSF proteomes of patients and controls. Proteome differences between GBA + patients and unaffected GBA + controls suggest degeneration of dopaminergic neurons, altered dopamine metabolism and increased brain inflammation. In the LRRK2 + subcohort we found dysregulated lysosomal degradation, altered alpha-synuclein processing, and neurotransmission. Proteome differences between idiopathic patients and controls suggest increased neuroinflammation, mitochondrial dysfunction/oxidative stress, altered iron metabolism and potential neuroprotection mediated by vasoactive substances. Finally, we used proteomic data to stratify idiopathic patients into "endotypes". The identified endotypes show differences in cognitive and motor disease progression based on previously reported protein-based risk scores.Our findings not only contribute to the identification of new therapeutic targets but also to shape personalized medicine in CNS neurodegeneration.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.