Activation of neuronal NADPH oxidase NOX2 promotes inflammatory neurodegeneration.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Güçlü kanıtlar, NADPH oksidazın (enflamasyon sırasında önemli bir süperoksit üreten enzim kompleksi) nöroinflamasyon ve nörodejenerasyona aracılık etmek için aktif mikrogliadaki kritik rollerini gösterir. Bununla birlikte, nörodejeneratif hastalıklarda nöronal NADPH oksidazın rolleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu çalışma, enflamasyonla ilişkili nörodejenerasyonda nöronal NADPH oksidazın ekspresyon kalıplarını, düzenleyici mekanizmalarını ve patolojik rollerini araştırmayı amaçladı. Sonuçlar, hem mikroglia hem de nöronlarda NOX2 (gp91phox; NADPH oksidazın katalitik alt birimi) hem de Parkinson hastalığının kronik fare modelinde (PD) intraperitoneal LPS enjeksiyonu ve LPS ile tedavi edilen orta beyin nöron-glia kültürlerinde (PD'nin hücresel modeli) kalıcı bir artış gösterdi. Özellikle NOX2, kronik nöroinflamasyon sırasında nöronlarda progresif ve kalıcı bir artış gösteren ilk kez bulunmuştur. Birincil nöronlar ve N27 nöronal hücreler NOX1, NOX2 ve NOX4 bazal ekspresyonunu gösterirken, önemli bir artış sadece NOX2'de meydana geldi, ancak enflamatuar koşullar altında NOX1 veya NOX4 değildi. Kalıcı NOX2 upregülasyonu, artmış ROS üretimi ve lipid peroksidasyonu da dahil olmak üzere oksidatif stresin fonksiyonel sonuçları ile ilişkiliydi. Nöronal NOX2 aktivasyonu sitosolik p47phox alt biriminin membran translokasyonunu gösterdi ve aposinin ve difenileniyodonyum klorür (geniş olarak kullanılan iki NADPH oksidaz inhibitör) tarafından inhibe edildi. Önemli olarak, mitokondriyal disfonksiyon ve mikroglia türevli koşullu ortamda enflamatuar mediatörler tarafından indüklenen dejenerasyon, nöronal NOX2'nin farmakolojik inhibisyonu ile engellendi. Ayrıca, nöronal NOX2'nin spesifik olarak silinmesi, transwell sisteminde ayrı ayrı yetiştirilen nöron-mikroglia ko-kültürlerinde LPS'nin ortaya çıkardığı dopaminerjik nörodejenerasyonu engelledi. ROS skavenger N-asetilsistein tarafından nöron zenginleştirilmiş ve nöron-glia kültürlerinde NOX2'nin iltihaplanmaya neden olan yükseltisinin zayıflaması, aşırı ROS üretimi ile NOX2 yükselti arasında olumlu bir geri besleme mekanizması olduğunu göstermiştir. Toplu olarak, bulgularımız nöronal NOX2 upregülasyonunun ve kronik nöroinflamasyon ve inflamasyona bağlı nörodejenerasyona aktivasyonunun önemli katkılarını ortaya çıkardı. Bu çalışma, nörodejeneratif hastalıklar için NADPH oksidaz hedefleyici terapötiklerin geliştirilmesinin önemini pekiştirdi.

Özgün kaynak özetini okuyun

Strong evidence indicates critical roles of NADPH oxidase (a key superoxide-producing enzyme complex during inflammation) in activated microglia for mediating neuroinflammation and neurodegeneration. However, little is known about roles of neuronal NADPH oxidase in neurodegenerative diseases. This study aimed to investigate expression patterns, regulatory mechanisms and pathological roles of neuronal NADPH oxidase in inflammation-associated neurodegeneration. The results showed persistent upregulation of NOX2 (gp91phox; the catalytic subunit of NADPH oxidase) in both microglia and neurons in a chronic mouse model of Parkinson's disease (PD) with intraperitoneal LPS injection and LPS-treated midbrain neuron-glia cultures (a cellular model of PD). Notably, NOX2 was found for the first time to exhibit a progressive and persistent upregulation in neurons during chronic neuroinflammation. While primary neurons and N27 neuronal cells displayed basal expression of NOX1, NOX2 and NOX4, significant upregulation only occurred in NOX2 but not NOX1 or NOX4 under inflammatory conditions. Persistent NOX2 upregulation was associated with functional outcomes of oxidative stress including increased ROS production and lipid peroxidation. Neuronal NOX2 activation displayed membrane translocation of cytosolic p47phox subunit and was inhibited by apocynin and diphenyleneiodonium chloride (two widely-used NADPH oxidase inhibitors). Importantly, neuronal ROS production, mitochondrial dysfunction and degeneration induced by inflammatory mediators in microglia-derived conditional medium were blocked by pharmacological inhibition of neuronal NOX2. Furthermore, specific deletion of neuronal NOX2 prevented LPS-elicited dopaminergic neurodegeneration in neuron-microglia co-cultures separately grown in the transwell system. The attenuation of inflammation-elicited upregulation of NOX2 in neuron-enriched and neuron-glia cultures by ROS scavenger N-acetylcysteine indicated a positive feedback mechanism between excessive ROS production and NOX2 upregulation. Collectively, our findings uncovered crucial contribution of neuronal NOX2 upregulation and activation to chronic neuroinflammation and inflammation-related neurodegeneration. This study reinforced the importance of developing NADPH oxidase-targeting therapeutics for neurodegenerative diseases.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.