Microglial cGAS drives neuroinflammation in the MPTP mouse models of Parkinson's disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

BackgroundNeuroinflamasyon, dejeneratif sürecin bir nedeni olarak yaygın olarak kabul edilmiştir. Artan ilgi, Parkinson hastalığında (PD) nöroinflamasyonu önlemek için müdahale eden terapötikler geliştirmeye ayrılmıştır. DNA virüsleri de dahil olmak üzere virüs enfeksiyonlarının PD riskinin artmasıyla ilişkili olduğu iyi bilinmektedir. Ek olarak, hasarlı veya ölmekte olan dopaminerjik nöronlar PD ilerlemesi sırasında dsDNA salgılayabilir. Bununla birlikte, bir sitosolik dsDNA sensörü olan cGAS'ın PD progresyonundaki rolü belirsizliğini korumaktadır.MethodsAdult erkek vahşi tip fareler ve yaşa uygun erkek cGAS nakavt (cGas-/-) fareler, nörotoksik PD modelini indüklemek için MPTP ile tedavi edildi ve daha sonra davranış testleri, immünohistokimya ve ELISA, hastalık fenotipini karşılaştırmak için yapıldı. Chimerik fareler, periferik bağışıklık hücrelerindeki cGAS eksikliğinin veya CNS yerleşik hücrelerinin MPTP kaynaklı toksisite üzerindeki etkilerini araştırmak için yeniden yapılandırıldı. RNA dizilimi mikroglial cGAS'ın MPTP kaynaklı toksisitedeki mekanistik rolünü incelemek için kullanılmıştır. cGAS inhibitör uygulaması, GAS'ın terapötik bir hedef olarak hizmet edip edemeyeceğini incelemek için yapılmıştır.SonuçlarCGAS-STING yolunun, PD'nin MPTP fare modellerinde nöroinflamasyon sırasında aktive edildiğini gözlemledik. cGAS eksikliği mikrogliada, ancak periferal bağışıklık hücreleri değil, kontrollü nöroinflamasyon ve nörotoksiye neden oldu. Mekanistik olarak, mikroglial cGAS ablasyonu, antiviral inflamatuar sinyallemeyi engelleyerek astrositlerde ve mikrogliada nöronal disfonksiyonu ve enflamatuar yanıtı hafifletti. Ek olarak, cGAS inhibitörlerinin yönetimi, MPTP maruziyeti sırasında farelere nöroproteksiyon sağladı.KoleksiyonlarKoleksiyonel olarak, bu bulgular mikroglial cGAS'ın MPTP kaynaklı PD fare modellerinin ilerlemesi sırasında nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonu desteklediğini ve cGAS'ın PD hastaları için terapötik bir hedef olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.Çalışmanın SınırlarıCGAS'ın MPTP kaynaklı PD'nin ilerlemesini desteklediğinü göstermesine rağmen, bu çalışmanın sınırlamaları vardır. Mikroglia'daki cGAS'ın, kemik iliği kimerik deneyleri kullanarak ve CNS hücrelerindeki cGAS ifadesini analiz ederek PD'nin hastalık ilerlemesini hızlandırdığını belirledik, ancak koşullu nakavt fareleri kullanılırsa kanıtlar daha kolay olacaktır. Bu çalışma, PD patogenezindeki cGAS yolunun rolünün bilinmesine katkıda bulundu; Bununla birlikte, gelecekte daha fazla PD hayvan modeli denemek, hastalığın ilerlemesini daha derin anlamamıza ve olası tedavileri keşfetmemize yardımcı olacaktır.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundNeuroinflammation has been widely accepted as a cause of the degenerative process. Increasing interest has been devoted to developing intervening therapeutics for preventing neuroinflammation in Parkinson's disease (PD). It is well known that virus infections, including DNA viruses, are associated with an increased risk of PD. In addition, damaged or dying dopaminergic neurons can release dsDNA during PD progression. However, the role of cGAS, a cytosolic dsDNA sensor, in PD progression remains unclear.MethodsAdult male wild-type mice and age-matched male cGAS knockout (cGas-/- ) mice were treated with MPTP to induce neurotoxic PD model, and then behavioral tests, immunohistochemistry, and ELISA were conducted to compare disease phenotype. Chimeric mice were reconstituted to explore the effects of cGAS deficiency in peripheral immune cells or CNS resident cells on MPTP-induced toxicity. RNA sequencing was used to dissect the mechanistic role of microglial cGAS in MPTP-induced toxicity. cGAS inhibitor administration was conducted to study whether GAS may serve as a therapeutic target.ResultsWe observed that the cGAS-STING pathway was activated during neuroinflammation in MPTP mouse models of PD. cGAS deficiency in microglia, but not peripheral immune cells, controlled neuroinflammation and neurotoxicity induced by MPTP. Mechanistically, microglial cGAS ablation alleviated the neuronal dysfunction and inflammatory response in astrocytes and microglia by inhibiting antiviral inflammatory signaling. Additionally, the administration of cGAS inhibitors conferred the mice neuroprotection during MPTP exposure.ConclusionsCollectively, these findings demonstrate microglial cGAS promote neuroinflammation and neurodegeneration during the progression of MPTP-induced PD mouse models and suggest cGAS may serve as a therapeutic target for PD patients.Limitations of the studyAlthough we demonstrated that cGAS promotes the progression of MPTP-induced PD, this study has limitations. We identified that cGAS in microglia accelerate disease progression of PD by using bone marrow chimeric experiments and analyzing cGAS expression in CNS cells, but evidence would be more straightforward if conditional knockout mice were used. This study contributed to the knowledge of the role of the cGAS pathway in PD pathogenesis; nevertheless, trying more PD animal models in the future will help us to understand the disease progression deeper and explore possible treatments.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.