NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
İnsan dopaminerjik sistemi, gönüllü hareketin kontrolü de dahil olmak üzere çok çeşitli nörolojik süreçler için hayati öneme sahiptir. Burada dopamin eksikliğinin klinik özellikleri ile sunulan bir proband rapor ediyoruz: sık okolojik krizler, disotonom ve küresel nörogelişimsel bozukluk ile karakterize edilen şiddetli infantil parkinsonizm-distoni. CSF nörotransmitter analizi beklenmedik bir şekilde normaldi. Triom tam genom dizilimi, DRD1'de homozigot bir varyant (c.110C>A, (p.T37K)) ortaya çıkardı, merkezi sinir sistemindeki en bol dopamin reseptörünü (D1) kodlayarak, en çok striatumda ifade edildi. Bu varyant, 27.5 CADD puanı ile gnomAD'da yoktu. İn vitro heterolog bir ifade sistemi kullanarak, DRD1-T37K'nın protein fonksiyonunun kaybına neden olduğunu belirledik. Yapı-fonksiyon modelleme çalışmaları, in vitro olarak doğrulanan indirgenmiş substrat bağlanmasını öngördü. Mutant proteinin seçici D1 agonisti Chloro APB'ye maruz kalması, siklik AMP seviyelerinin önemli ölçüde azalmasına neden oldu. Çok sayıda D1 agonisti, dopaminerjik tedaviden hiçbir yararı olmayan hastaya klinik olarak yansıyan hücresel kusuru kurtaramadı. Çalışmamız, DRD1'i yeni bir hastalıkla ilişkili gen olarak tanımlar ve motor kontroldeki D1 reseptörü için çok önemli bir rol olduğunu öne sürer.
Özgün kaynak özetini okuyun
The human dopaminergic system is vital for a broad range of neurological processes, including the control of voluntary movement. Here we report a proband presenting with clinical features of dopamine deficiency: severe infantile parkinsonism-dystonia, characterised by frequent oculogyric crises, dysautonomia and global neurodevelopmental impairment. CSF neurotransmitter analysis was unexpectedly normal. Triome whole-genome sequencing revealed a homozygous variant (c.110C>A, (p.T37K)) in DRD1, encoding the most abundant dopamine receptor (D1) in the central nervous system, most highly expressed in the striatum. This variant was absent from gnomAD, with a CADD score of 27.5. Using an in vitro heterologous expression system, we determined that DRD1-T37K results in loss of protein function. Structure-function modelling studies predicted reduced substrate binding, which was confirmed in vitro. Exposure of mutant protein to the selective D1 agonist Chloro APB resulted in significantly reduced cyclic AMP levels. Numerous D1 agonists failed to rescue the cellular defect, reflected clinically in the patient, who had no benefit from dopaminergic therapy. Our study identifies DRD1 as a new disease-associated gene, suggesting a crucial role for the D1 receptor in motor control.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.