NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Frontotemporal lobar dejenerasyonu (FTLD), frontotemporal demans (FTD) ve progresif supranükleer palsi (PSP) dahil olmak üzere klinik, genetik ve patolojik olarak heterojen bir hastalık grubunun nöropatolojisini tanımlayan bir şemsiye terimdir. Başlıca FTLD patolojik alt grupları arasında, TDP-43 pozitif inklüzyonlu FTLD (FTLD-TDP) ve tau-pozitif inklüzyonlu (FTLD-tau) FTLD en yaygın olanıdır ve vakaların yaklaşık %90'ını temsil eder. DNA metilasyonundaki değişiklikler, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklarla tutarlı bir şekilde ilişkili olsa da, FTLD ve heterojen alt grupları ve alt tipleri için çok az şey bilinmektedir. Bu çalışmanın temel amacı, FTLD-TDP ve FTLD-tau'daki DNA metilasyon varyasyonunu araştırmaktı. Üç FTLD kohortundan (142 FTLD vakası ve 92 kontrol) frontal korteks genom çapında DNA metilasyon profillerini kullandık, Illumina 450K veya EPIC mikroarrayları kullanılarak üretildi. Her kohort için epigenom çapında dernek çalışmaları (EWAS) yaptık ve bunu meta-analiz takip ederek FTLD alt grupları/alt tipleri arasında paylaşılan diferansiyel metillenmiş lokusu tanımladık. Buna ek olarak, FTLD ve diğer hastalıkla ilgili özelliklerle ilişkili ko-metilasyon imzalarını tanımlamak için ağırlıklı gen korelasyon ağ analizi kullandık. Mümkün olan her yerde, ilgili gen/protein ekspresyon verilerini de dahil ettik. Muhafazakâr Bonferroni çoklu test düzeltmesi için hesap yaptıktan sonra, EWAS meta-analizi FTLD'de iki diferansiyel metillenmiş lokusu, biri OTUD4 (5'UTR-shore) ve diğeri NFATC1'e (gen body-island) atıfta bulundu. Bu lokuslardan OTUD4, FTLD'de mRNA ve protein ekspresyonunda tutarlı bir artış gösterdi. Buna ek olarak, üç bağımsız ko-metilasyon ağında, OTUD4 içeren modüller EWAS meta-analiz top loci için zenginleştirildi ve FTLD durumu ile güçlü bir şekilde ilişkilendirildi. Bu ko-metilasyon modülleri ubiquitin sistemi, RNA/stres granül oluşumu ve glutamaterjik sinaptik sinyalizasyonda yer alan genler için zenginleştirilmiştir. Bulgularımız hep birlikte, FTLD ile ilişkili yeni lokusu tanımladı ve terapötik gelişim için yeni potansiyel yollara vurgu yaparak, FTLD ile ilgili biyolojik süreçlerin disregülasyonunda rol oynayan bir mekanizma olarak DNA metilasyonu için bir rolü destekliyor.
Özgün kaynak özetini okuyun
Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is an umbrella term describing the neuropathology of a clinically, genetically and pathologically heterogeneous group of diseases, including frontotemporal dementia (FTD) and progressive supranuclear palsy (PSP). Among the major FTLD pathological subgroups, FTLD with TDP-43 positive inclusions (FTLD-TDP) and FTLD with tau-positive inclusions (FTLD-tau) are the most common, representing about 90% of the cases. Although alterations in DNA methylation have been consistently associated with neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease and Parkinson's disease, little is known for FTLD and its heterogeneous subgroups and subtypes. The main goal of this study was to investigate DNA methylation variation in FTLD-TDP and FTLD-tau. We used frontal cortex genome-wide DNA methylation profiles from three FTLD cohorts (142 FTLD cases and 92 controls), generated using the Illumina 450K or EPIC microarrays. We performed epigenome-wide association studies (EWAS) for each cohort followed by meta-analysis to identify shared differentially methylated loci across FTLD subgroups/subtypes. In addition, we used weighted gene correlation network analysis to identify co-methylation signatures associated with FTLD and other disease-related traits. Wherever possible, we also incorporated relevant gene/protein expression data. After accounting for a conservative Bonferroni multiple testing correction, the EWAS meta-analysis revealed two differentially methylated loci in FTLD, one annotated to OTUD4 (5'UTR-shore) and the other to NFATC1 (gene body-island). Of these loci, OTUD4 showed consistent upregulation of mRNA and protein expression in FTLD. In addition, in the three independent co-methylation networks, OTUD4-containing modules were enriched for EWAS meta-analysis top loci and were strongly associated with the FTLD status. These co-methylation modules were enriched for genes implicated in the ubiquitin system, RNA/stress granule formation and glutamatergic synaptic signalling. Altogether, our findings identified novel FTLD-associated loci, and support a role for DNA methylation as a mechanism involved in the dysregulation of biological processes relevant to FTLD, highlighting novel potential avenues for therapeutic development.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.