Dopamine Receptor Ligand Selectivity-An In Silico/In Vitro Insight.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Farklı dopamin reseptörü (DR) alt tipleri Parkinson Hastalığı (PD), şizofreni ve depresyon gibi patofizyolojik koşullarda yer alır. Birçok DR hedefli ilaç ABD tarafından onaylanırken. Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), sadece çok az sayıda DR alt tiplerinden biri için gerçekten seçicidir. Ek olarak, çoğu ilişkili G-protein çiftli reseptörlerde promiscuous aktivite gösterir, böylece çeşitli yan etki profillerinden muzdarip olur. Çok sayıda çalışma, silico/in vitro yaklaşımlarda bir araya getirilmesinin ilaç keşif süreçlerine değerli bir katkı olduğunu göstermiştir. Ayrıca ligand seçiciliğinin arkasındaki mekanizmaları açıklamak için de uygulanabilirler. Bu çalışmada, farklı DR alt tiplerindeki bağlayıcılıkların değerlendirilmesinde in vitro olarak roman DR ligandları araştırılmıştır. Böylece, dokuz D2R / D3R-selektif ligand (mikro- nanomolar bağlayıcı yakınlıklar, D3R-selektif profil) başarıyla tespit edildi. En umut verici ligand, 263.7 kat D2R / D3R seçiciliği ile nanomolar D3R aktivitesi (Ki = 2.3 nM) uyguladı. Daha sonra, ligand seçiciliği, in vitro olarak belirlenen seçicilik verilerini destekleyen ikincil bir bağlama cebi ile ligand etkileşimine dayanan silico'da rasyonelleştirildi. Geliştirilen iş akışı ve tanımlanmış ligandlar, DR alt tip seçiciliğinden sorumlu yapısal motiflerin daha fazla anlaşılmasına yardımcı olabilir, böylece D2R / D3R ile ilişkili patolojilerde ilaç geliştirmeden yararlanabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Different dopamine receptor (DR) subtypes are involved in pathophysiological conditions such as Parkinson's Disease (PD), schizophrenia and depression. While many DR-targeting drugs have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), only a very small number are truly selective for one of the DR subtypes. Additionally, most of them show promiscuous activity at related G-protein coupled receptors, thus suffering from diverse side-effect profiles. Multiple studies have shown that combined in silico/in vitro approaches are a valuable contribution to drug discovery processes. They can also be applied to divulge the mechanisms behind ligand selectivity. In this study, novel DR ligands were investigated in vitro to assess binding affinities at different DR subtypes. Thus, nine D2R/D3R-selective ligands (micro- to nanomolar binding affinities, D3R-selective profile) were successfully identified. The most promising ligand exerted nanomolar D3R activity (Ki = 2.3 nM) with 263.7-fold D2R/D3R selectivity. Subsequently, ligand selectivity was rationalized in silico based on ligand interaction with a secondary binding pocket, supporting the selectivity data determined in vitro. The developed workflow and identified ligands could aid in the further understanding of the structural motifs responsible for DR subtype selectivity, thus benefitting drug development in D2R/D3R-associated pathologies such as PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.