Aksonal enerji metabolizması ve yaşlanma ve nörodejeneratif hastalıklardaki etkileri.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Human studies consistently identify bioenergetic maladaptations in brains upon aging and neurodegenerative disorders of aging (NDAs), such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and Amyotrophic lateral sclerosis. Glucose is the major brain fuel and glucose hypometabolism has been observed in brain regions vulnerable to aging and NDAs. Many neurodegenerative susceptible regions are in the topological central hub of the brain connectome, linked by densely interconnected long-range axons. Axons, key components of the connectome, have high metabolic needs to support neurotransmission and other essential activities. Long-range axons are particularly vulnerable to injury, neurotoxin exposure, protein stress, lysosomal dysfunction, etc. Axonopathy is often an early sign of neurodegeneration. Recent studies ascribe axonal maintenance failures to local bioenergetic dysregulation. With this review, we aim to stimulate research in exploring metabolically oriented neuroprotection strategies to enhance or normalize bioenergetics in NDA models. Here we start by summarizing evidence from human patients and animal models to reveal the correlation between glucose hypometabolism and connectomic disintegration upon aging/NDAs. To encourage mechanistic investigations on how axonal bioenergetic dysregulation occurs during aging/NDAs, we first review the current literature on axonal bioenergetics in distinct axonal subdomains: axon initial segments, myelinated axonal segments, and axonal arbors harboring pre-synaptic boutons. In each subdomain, we focus on the organization, activity-dependent regulation of the bioenergetic system, and external glial support. Second, we review the mechanisms regulating axonal nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) homeostasis, an essential molecule for energy metabolism processes, including NAD+ biosynthetic, recycling, and consuming pathways. Third, we highlight the innate metabolic vulnerability of the brain connectome and discuss its perturbation during aging and NDAs. As axonal bioenergetic deficits are developing into NDAs, especially in asymptomatic phase, they are likely exaggerated further by impaired NAD+ homeostasis, the high energetic cost of neural network hyperactivity, and glial pathology. Future research in interrogating the causal relationship between metabolic vulnerability, axonopathy, amyloid/tau pathology, and cognitive decline will provide fundamental knowledge for developing therapeutic interventions.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

İnsan çalışmaları, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı ve Amyotrofik lateral skleroz gibi yaşlanma ve yaşlanmanın nörodejeneratif bozuklukları (NDA'lar) üzerine beyinlerdeki biyoenerjik maladaptasyonları sürekli olarak tanımlar. Glikoz, ana beyin yakıtıdır ve glukoz hipometabolizmi, yaşlanmaya ve NDA'lara karşı savunmasız olan beyin bölgelerinde gözlenmiştir. Birçok nörodejeneratif duyarlı bölge, yoğun olarak birbirine bağlı uzun menzilli aksonlarla bağlantılı olan beyin konektomunun topolojik merkezi merkezindedir. Konektomun önemli bileşenleri olan aksonlar, nörotransmisyonu ve diğer temel faaliyetleri desteklemek için yüksek metabolik ihtiyaçlara sahiptir. Uzun menzilli aksonlar özellikle yaralanma, nörotoksin maruziyeti, protein stresi, lizozomal disfonksiyon vb. Aksonopati genellikle nörodejenerasyonun erken bir belirtisidir. Son çalışmalar aksonal bakım arızalarını yerel biyoenerjik disregülasyona atfetmektedir. Bu inceleme ile, NDA modellerinde biyoenerjiyi geliştirmek veya normalleştirmek için metabolik odaklı nöroproteksiyon stratejilerinin araştırılmasında araştırmayı teşvik etmeyi amaçlıyoruz. Burada, insan hastalarından ve hayvan modellerinden elde edilen kanıtları özetleyerek, yaşlanma / NDA'lar üzerine glikoz hipometabolizma ve konektomik parçalanma arasındaki ilişkiyi ortaya koyarak başlıyoruz. Aksonal biyoenerjik disregülasyonun yaşlanma / NDA'lar sırasında nasıl gerçekleştiğine dair mekanik araştırmaları teşvik etmek için, ilk önce aksonal alt alandaki aksonal biyoenerji üzerine mevcut literatürü gözden geçiriyoruz: akson başlangıç segmentleri, miyelinli aksonal segmentler ve aksonal arborlar önceden sinaptik butonları barındırıyor. Her alt alanda, organizasyona, biyoenerji sisteminin aktiviteye bağlı düzenlenmesine ve harici glial desteğe odaklanıyoruz. İkinci olarak, enerji metabolizması süreçleri için NAD+ biyosentetik, geri dönüşüm ve tüketen yollar dahil olmak üzere gerekli bir molekül olan aksonal nikotinamid adenin dinükleotit (NAD+) homeostazını düzenleyen mekanizmaları gözden geçiriyoruz. Üçüncüsü, beyin konektomunun doğuştan gelen metabolik kırılganlığını vurguluyoruz ve yaşlanma ve NDA'lar sırasında pertürbasyonunu tartışıyoruz. Aksonal biyoenerjik eksiklikler NDA'lara, özellikle de asemptomatik fazda gelişirken, bozulmuş NAD+ homeostazi, sinir ağı hiperaktivitesinin yüksek enerjik maliyeti ve glial patoloji tarafından daha da abartılmaktadır. Metabolik kırılganlık, aksonopati, amiloid/tau patolojisi ve bilişsel gerileme arasındaki nedensel ilişkinin sorgulanmasında gelecekteki araştırmalar, terapötik müdahalelerin geliştirilmesi için temel bilgiler sağlayacaktır.

İlgili konular