Proteolysis-Targeting Chimera (PROTAC) Delivery into the Brain across the Blood-Brain Barrier.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar için ilaç geliştirme, kan-beyin bariyerine (BBB) dayanan farmakokinetik geçirgenlik ve açıklanamayan patogenezlerine ve karmaşık ilerleme mekanizmalarına dayanan farmakodinamik hedeflerin bulanıklığı nedeniyle zorlu zorluklara sahiptir. Bu nedenle, CNS hastalıklarından muzdarip hastalar için yenilikçi merkezi sinir sistemi (CNS) ajanları üretmek için, CNS ajanlarının BBB genelinde beyne etkili, seçici bir şekilde iletilmesi geliştirilmelidir. Şu anda, proteoliz hedefleyici chimeras (PROTAC'ler), ubiquitin-proteazom sistemi tarafından keyfi hücre içi proteinleri bozacak yeni bir yöntem olarak artan dikkat çekiyor. Peptit bazlı PROTAC'ların hücre nüfuz eden peptidler tarafından ve pasif difüzyon yoluyla küçük molekül bazlı PROTAC'ların içselleştirilmesi hücre seçiciliğinden yoksundur. Bu nedenle, bu yaklaşımlar yanlış dağıtım nedeniyle hedef dışı yan etkiler getirebilir. Dahası, BBB'de ifade edilen çoklu ilaç direnci 1 (MDR1) gibi efflux taşıyıcılar, küçük molekül bazlı PROTAC'ların beyne girmesini engelleyebilir. Bununla birlikte, taşıyıcı aracılı taşıma (CMT) veya reseptör aracılı transsitoz (RMT) gibi homeostaz için beyne beslenmeyi emmek için makine sistemlerini kullanan akıllı teslimat kurulabilir. Proton-kupllu organik katyon antiportörü tarafından tanınan N içeren gruplarla PROTAC'ler BBB'yi CMT'den geçebilir. PROTAC-antibody eşlenikleri (PAC'ler) BBB'yi RMT'den geçebilir. Daha sonra, beyin interstisyel sıvısında salınan bu küçük molekül bazlı PROTAC'lar, pasif difüzyon yoluyla nöronlar gibi hücrelere taşınacak ve daha sonra keyfi protein bozulması gösterecektir. Bu incelemede, PAC'leri invaziv olmayan bir şekilde kullanarak BBB'de CMT veya RMT aracılığıyla PROTAC'ın beyne iletilmesinin potansiyelini ve avantajlarını tanıtıyorum.

Özgün kaynak özetini okuyun

Drug development for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease has challenging difficulties due to the pharmacokinetic impermeability based on the blood-brain barrier (BBB) as well as the blurriness of pharmacodynamic targets based on their unclarified pathogenesis and complicated progression mechanisms. Thus, in order to produce innovative central nervous system (CNS) agents for patients suffering from CNS diseases, effective, selective delivery of CNS agents into the brain across the BBB should be developed. Currently, proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) attract rising attention as a new modality to degrade arbitrary intracellular proteins by the ubiquitin-proteasome system. The internalizations of peptide-based PROTACs by cell-penetrating peptides and that of small molecule-based PROTACs through passive diffusion lack cell selectivity. Therefore, these approaches may bring off-target side effects due to wrong distribution. Furthermore, efflux transporters such as multiple drug resistance 1 (MDR1) expressed at the BBB might interrupt the entry of small molecule-based PROTACs into the brain. Nonetheless, intelligent delivery using machinery systems to absorb the nutrition into the brain for homeostasis, such as carrier-mediated transport (CMT) or receptor-mediated transcytosis (RMT), can be established. PROTACs with N-containing groups that are recognized by the proton-coupled organic cation antiporter might cross the BBB through CMT. PROTAC-antibody conjugates (PACs) might cross the BBB through RMT. Subsequently, such small molecule-based PROTACs released in the brain interstitial fluid would be transported into cells such as neurons through passive diffusion and then demonstrate arbitrary protein degradation. In this review, I introduce the potential and advantages of PROTAC delivery into the brain across the BBB through CMT or RMT using PACs in a non-invasive way.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.