NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka planParaoksonaz 2 (PON2) ve nöronal uncoupling proteinleri (UCP4 ve UCP5) antioksidan, anti-apoptotik aktivitelere sahiptir ve mitokondrideki reaktif oksijen türlerinin birikmesini en aza indirir. Yaş ve cinsiyet oksidatif stres ile bağlantılı çeşitli bozukluklar için risk faktörleri olmakla birlikte, hiçbir çalışma primat beyinde PON2 izoformlarının, UCP4 ve UCP5'in yaş ve cinsiyete bağlı ekspresyonunu araştırmamıştır veya UCP4 ve UCP5'i in vivo olarak aktive etmek için bir ilaç tespit etmemiştir. Preklinik çalışmalar, peroksizom proliferatör-aktive reseptör gama agonisti, pioglitazon (PIO)'un nöroprotektif olabileceğini düşündürmektedir, ancak sorumlu mekanizma belirsizdir. Önceki çalışmalarımız, pioglitazonun primat beyninde PON2'yi aktive ettiğini gösterdi ve pioglitazonun da UCP4/5'i indüklediğini varsaymıştık. Bu çalışma, primat beyninde sistemik PIO tedavisinin UCP4 ve UCP5 ekspresyonu üzerindeki etkisini incelemeye ek olarak, PON2 izoformlarının, UCP4 ve UCP5'in yaşa ve cinsiyete bağlı ekspresyonunu aydınlatmak için tasarlanmıştır.MetodlarWestern blot tekniği, Afrika yeşil maymunlarının substantia nigra ve striatumunda UCP4 ve UCP5'in yaşa ve cinsiyete bağlı ekspresyonunu belirlemek için kullanılmıştır. Ek olarak, günlük oral pioglitazon (5 mg / kg / gün) veya aracın etkisini, yetişkin erkek maymunlarda substantia nigra ve striatum'da UCP4 ve UCP5'in ekspresyonu üzerinde 1 veya 3 hafta boyunca test ettik. Plazma ve beyin omurilik sıvısındaki (CSF) PIO seviyeleri LC-MS kullanılarak belirlendi.SonuçlarGenç maymunların striatum ve substantia nigralarında PON2 izoformları, UCP4 ve UCP5 ekspresyonunda cinsiyete dayalı bir fark bulamadık. Bununla birlikte, yetişkin dişi maymunların substantia nigra ve striatum'daki erkeklerden daha fazla PON2 izoformu ekspresyonu sergilediğini keşfettik. Verilerimiz ayrıca yetişkin erkek maymunların substantia nigra'daki dişilerden daha fazla UCP4 ve UCP5 ekspresyonu sergilediğini ancak striatum'da olmadığını ortaya koydu. PIO substantia nigra ve striatum'da UCP4 ve UCP5 ifadesini 1 haftada arttırdı, ancak 3 haftalık tedaviden sonra bu aktivasyon azaldı.SonuçlarBulgularımız PON2, UCP4 ve UCP5'in ekspresyonuna cinsiyet, yaş ve bölgeye bağlı bir profil göstermektedir. Bu veriler primat beyninde PPARgamma, PON2, UCP4 ve UCP5 arasında biyokimyasal bir bağlantı kurar ve PON2, UCP4 ve UCP5'in farmakolojik olarak uyarılabileceğini gösterir ve gözlenen pioglitazon kaynaklı nöroproteksiyon için yeni bir mekanizma ortaya çıkarır. Bu sonuçların Parkinson hastalığı ve diğer CNS bozuklukları için yeni nöroprotektif tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunacağını öngörüyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundParaoxonase 2 (PON2) and neuronal uncoupling proteins (UCP4 and UCP5) possess antioxidant, anti-apoptotic activities and minimize accumulation of reactive oxygen species in mitochondria. While age and sex are risk factors for several disorders that are linked with oxidative stress, no study has explored the age- and sex-dependent expression of PON2 isoforms, UCP4 and UCP5 in primate brain or identified a drug to activate UCP4 and UCP5 in vivo. Preclinical studies suggest that the peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist, pioglitazone (PIO), can be neuroprotective, although the mechanism responsible is unclear. Our previous studies demonstrated that pioglitazone activates PON2 in primate brain and we hypothesized that pioglitazone also induces UCP4/5. This study was designed to elucidate the age- and sex-dependent expression of PON2 isoforms, UCP4 and UCP5, in addition to examining the impact of systemic PIO treatment on UCP4 and UCP5 expression in primate brain.MethodsWestern blot technique was used to determine the age- and sex-dependent expression of UCP4 and UCP5 in substantia nigra and striatum of African green monkeys. In addition, we tested the impact of daily oral pioglitazone (5 mg/kg/day) or vehicle for 1 or 3 weeks on expression of UCP4 and UCP5 in substantia nigra and striatum in adult male monkeys. PIO levels in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) were determined using LC-MS.ResultsWe found no sex-based difference in the expression of PON2 isoforms, UCP4 and UCP5 in striatum and substantia nigra of young monkeys. However, we discovered that adult female monkeys exhibit greater expression of PON2 isoforms than males in substantia nigra and striatum. Our data also revealed that adult male monkeys exhibit greater expression of UCP4 and UCP5 than females in substantia nigra but not in striatum. PIO increased UCP4 and UCP5 expression in substantia nigra and striatum at 1 week, but after 3 weeks of treatment this activation had subsided.ConclusionsOur findings demonstrate a sex-, age- and region-dependent profile to the expression of PON2, UCP4 and UCP5. These data establish a biochemical link between PPARγ, PON2, UCP4 and UCP5 in primate brain and demonstrate that PON2, UCP4 and UCP5 can be pharmacologically stimulated in vivo, revealing a novel mechanism for observed pioglitazone-induced neuroprotection. We anticipate that these outcomes will contribute to the development of novel neuroprotective treatments for Parkinson's disease and other CNS disorders.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.