FBXO7 Confers Mesenchymal Properties and Chemoresistance in Glioblastoma by Controlling Rbfox2-Mediated Alternative Splicing.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Mezenkimal glioblastoma (GBM) radyo ve kemoterapiye karşı oldukça dirençlidir ve GBM hastalarında daha kötü hayatta kalma sonuçları ile ilişkilidir; Bununla birlikte, mezenkimal fenotipi belirleyen altta yatan mekanizma büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır. Burada, Parkinson hastalığının patogenezinde yer alan SCF kompleksinin substrat tanıma bileşeni olan FBXO7'nin, Rbfox2-ortamlı alternatif birleştirmeyi kontrol ederek GBM'de mezenkimal özellikler ve kemoterapi direnci sağladığı ortaya çıkar. Özellikle FBXO7, Rbfox2 Lys249'u Arg341'de arginin dimetilasyonu üzerine K63 bağlı ubiquitin zincirlerinden ve PRMT5 tarafından Arg441'den geçirerek Rbfox2 stabilizasyonuna yol açar. FBXO7, FoxM1, Mta1 ve Postn da dahil olmak üzere mezenkimal genlerin Rbfox2 aracılı birleştirilmesini kontrol eder. FoxM1'in FBXO7 kaynaklı ekson Va dahil edilmesi, MEK1 ve nükleer translokasyon tarafından FoxM1 fosforilasyonunu teşvik eder, böylece CD44, CD9 ve ID1 seviyelerini yükseltir, bu da GBM kök hücre kendi kendine yenilenme ve mezenkimal dönüşüm ile sonuçlanır. Dahası, FBXO7 temozolomid ile stabilize edilir ve FBXO7 tükenmesi farelerde tümör ksenograftlarını kemoterapiye duyarlı hale getirir. Bulgular, FBXO7-Rbfox2 eksen aracılı eklenmenin mezenkimal dönüşüm ve tümöre katkıda bulunduğunu ve FBXO7'yi hedeflemenin GBM tedavisi için potansiyel bir strateji olduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mesenchymal glioblastoma (GBM) is highly resistant to radio-and chemotherapy and correlates with worse survival outcomes in GBM patients; however, the underlying mechanism determining the mesenchymal phenotype remains largely unclear. Herein, it is revealed that FBXO7, a substrate-recognition component of the SCF complex implicated in the pathogenesis of Parkinson's disease, confers mesenchymal properties and chemoresistance in GBM by controlling Rbfox2-mediated alternative splicing. Specifically, FBXO7 ubiquitinates Rbfox2 Lys249 through K63-linked ubiquitin chains upon arginine dimethylation at Arg341 and Arg441 by PRMT5, leading to Rbfox2 stabilization. FBXO7 controls Rbfox2-mediated splicing of mesenchymal genes, including FoxM1, Mta1, and Postn. FBXO7-induced exon Va inclusion of FoxM1 promotes FoxM1 phosphorylation by MEK1 and nuclear translocation, thereby upregulates CD44, CD9, and ID1 levels, resulting in GBM stem cell self-renewal and mesenchymal transformation. Moreover, FBXO7 is stabilized by temozolomide, and FBXO7 depletion sensitizes tumor xenografts in mice to chemotherapy. The findings demonstrate that the FBXO7-Rbfox2 axis-mediated splicing contributes to mesenchymal transformation and tumorigenesis, and targeting FBXO7 represents a potential strategy for GBM treatment.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.