NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Yanlış katlanmış proteinlerin ani agregasyonu, diyabet tip 2, sistemik amiloidoz ve Alzheimer (AD) ve Parkinson hastalıkları (PD) dahil olmak üzere amiloidojenik hastalıkların başlangıcı ve yayılması ile bağlantılıdır. Bu patolojik süreçlerin kesin nedeni bilinmemekle birlikte, artan bir kanıt grubu, amiloid hastalıkların yanlış katlanmış veya açığa çıkmış proteinler tarafından tetiklendiğini ve yüksek derecede toksik oligomerler oluşturduğunu göstermektedir. Bu geçici türler yüksek yapısal ve morfolojik heterojenlik gösterirler. Protein oligomerleri, hem düz hem de bükülmüş morfolojilerle amiloid fibriller ve supramoleküler yapılar oluşturmak için diğer filamentlerle ören ve saran beta-sheet açısından zengin filamentlere de yayılabilir. Hem AD hem de PD hastalarının beyinlerinde oluşan protein yataklarının mikroskobik incelenmesi, lipit membran parçalarının varlığını ortaya çıkardı. Ayrıca, ex vivo ekstrakte fibrillerin nano ölçekli kızılötesi analizi, yapılarında lipidlerin varlığını ortaya çıkardı (Zhaliazka, K.; Kurouski, D. Protein Sci. 2023, 32, e4598). Bu bulgular, lipid bilayerlerinin yanlış katlanmış proteinlerin toplanmasında önemli bir rol oynayabileceğini göstermiştir.Bu Hesapta özetlenen deneysel bulgular, (i) lipidlerin amiloidojenik proteinlerin agregasyon oranını benzersiz bir şekilde değiştirdiğini göstermektedir. Bu durumda, oranlarda gözlemlenen değişiklikler doğrudan lipidin net yüküne ve lipid yağ asitlerinin (FA'ların) uzunluğuna ve doygunluğuna bağlıdır. Örneğin, 14:0 FA'lı zwitterionik fosfatidilkolin (PC) insülin, lizozim ve alfa-sinüklein (alfa-Syn) agregasyonunu inhibe ederken, aynı FA'lı anyonik fosfatidilserin bu proteinlerin agregasyon oranını çarpıcı bir şekilde hızlandırdı (Dou, T., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2021, 12, 4407. Matveyenka, M., et al. FASEB J. 2022, 36, e22543. Rizevsky, S., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2022, 13, 2467). Ayrıca, (ii) lipitler, varlığında oluşan protein oligomerlerinin ve fibrillerin ikincil yapısını ve morfolojisini benzersiz bir şekilde değiştirir. Nano-kızılötesi spektroskopinin kullanılması, bu tür agregatların yanı sıra ex vivo ekstrakte fibrillerin yapılarında lipidlere sahip olduğunu ortaya koydu. Bu bulgular önemlidir, çünkü (iii) lipitler, varlığında oluşan amiloid oligomerlerin ve fibrillerin toksisitesini benzersiz bir şekilde değiştirir. Spesifik olarak, PC insülin ve lizozim oligomerlerinin toksisitesini düşürürken, bu fosfolipid varlığında oluşan alfa-Syn oligomerlerinin, lipid içermeyen ortamda yetiştirilen alfa-Syn oligomerlerine kıyasla, sıçan dopaminerjik hücreleri için önemli ölçüde daha toksik olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, protein oligomerlerinin ve fibrillerin toksisitesi doğrudan lipidin kimyasal yapısı ve amiloidojenik proteinlerin ikincil yapısı (Dou, T., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2021, 12, 4407. Matveyenka, M., et al. FASEB J. 2022, 36, e22543. Rizevsky, S., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2022, 13, 2467). Bu hesapta tartışılan deneysel sonuçlar, amiloidojenik hastalıkların hem plazma hem de organel membranların lipid bileşimindeki patolojik değişikliklerden kaynaklanabileceğini ve bunun da yüksek derecede toksik oligomerler ve fibrillerin oluşumuyla sonuçlanan protein agregasyonunu tetikleyebileceğini göstermektedir. Son olarak, Hesap, çoklu doymamış FA'ların amiloidojenik proteinlerin agregasyon özellikleri üzerindeki etkilerini tartışır. Yazarın laboratuvarı tarafından bildirilen deneysel bulgular, çoklu doymamış FA'ların hem insülin hem de alfa-Syn'in agregasyon hızını hızlandırdığını ve bunların varlığında oluşan amiloid fibrillerin ikincil yapısını güçlü bir şekilde değiştirdiğini ortaya koydu.
Özgün kaynak özetini okuyun
The abrupt aggregation of misfolded proteins is linked to the onset and spread of amyloidogenic diseases, including diabetes type 2, systemic amyloidosis, and Alzheimer's (AD) and Parkinson's diseases (PD). Although the exact cause of these pathological processes is unknown, a growing body of evidence suggests that amyloid diseases are triggered by misfolded or unfolded proteins, forming highly toxic oligomers. These transient species exhibit high structural and morphological heterogeneity. Protein oligomers can also propagate into β-sheet-rich filaments that braid and coil with other filaments to form amyloid fibrils and supramolecular structures with both flat and twisted morphologies. Microscopic examination of protein deposits formed in the brains of both AD and PD patients revealed the presence of fragments of lipid membranes. Furthermore, nanoscale infrared analysis of ex vivo extracted fibrils revealed the presence of lipids in their structure (Zhaliazka, K.; Kurouski, D. Protein Sci. 2023, 32, e4598). These findings demonstrated that lipid bilayers could play an important role in the aggregation of misfolded proteins.Experimental findings summarized in this Account show that (i) lipids uniquely change the aggregation rate of amyloidogenic proteins. In this case, the observed changes in the rates directly depend on the net charge of the lipid and the length and saturation of lipid fatty acids (FAs). For instance, zwitterionic phosphatidylcholine (PC) with 14:0 FAs inhibited the aggregation of insulin, lysozyme, and α-synuclein (α-Syn), whereas anionic phosphatidylserine with the same FAs dramatically accelerated the aggregation rate of these proteins (Dou, T., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2021, 12, 4407. Matveyenka, M., et al. FASEB J. 2022, 36, e22543. Rizevsky, S., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2022, 13, 2467). Furthermore, (ii) lipids uniquely alter the secondary structure and morphology of protein oligomers and fibrils formed in their presence. Utilization of nano-infrared spectroscopy revealed that such aggregates, as well as ex vivo extracted fibrils, possessed lipids in their structure. These findings are significant because (iii) lipids uniquely alter the toxicity of amyloid oligomers and fibrils formed in their presence. Specifically, PC lowered the toxicity of insulin and lysozyme oligomers, whereas α-Syn oligomers formed in the presence of this phospholipid were found to be significantly more toxic to rat dopaminergic cells compared to α-Syn oligomers grown in the lipid-free environment. Thus, the toxicity of protein oligomers and fibrils is directly determined by the chemical structure of the lipid and the secondary structure of amyloidogenic proteins (Dou, T., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2021, 12, 4407. Matveyenka, M., et al. FASEB J. 2022, 36, e22543. Rizevsky, S., et al. J. Phys. Chem. Lett. 2022, 13, 2467). Experimental results discussed in this Account also suggest that amyloidogenic diseases could be caused by pathological changes in the lipid composition of both plasma and organelle membranes, which, in turn, may trigger protein aggregation that results in the formation of highly toxic oligomers and fibrils. Finally, the Account discusses the effects of polyunsaturated FAs on the aggregation properties of amyloidogenic proteins. Experimental findings reported by the author's laboratory revealed that polyunsaturated FAs drastically accelerated the aggregation rate of both insulin and α-Syn as well as strongly changed the secondary structure of amyloid fibrils formed in their presence.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.