NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Hidroksikarboksilik asit reseptörleri (HCAR1, HCAR2 ve HCAR3), lipolitik ve aterojenik aktivite ve nöroinflamasyon ile ilişkili olan laktik asit, bütirik asit ve 3-hidroksioktanoik asit gibi moleküllere teklif üzerine Gi / o sinyallerini transdüze eder. Birçok rapor HCAR2'nin işlevini ve potansiyelini sadece dislipidemiyi değil, aynı zamanda multipl skleroz ve Parkinson hastalığı gibi nöroimmün bozuklukları tedavi etmek için terapötik bir hedef olarak açıklasa da, ligand tanıma ve ligand kaynaklı Gi-coupling'in yapısal temeli belirsizliğini korumaktadır. Burada, her biri farklı ligandlarla bağlı insan HCAR2-Gi sinyalleme kompleksinin üç kriyo-EM yapısını rapor ediyoruz: niasin, acipimox veya GSK256073. Üç agonist de HCAR1 ve HCAR3'te muhafaza edilmeyen kalıntılarla kaplı derin bir cepte tutulur. HCAR2 N-terminus ve hücre dışı döngü 2 (ECL2) de belirgin bir saç tokası halkası ligandı tamamen kapatır. Bu yapılar aynı zamanda aktivasyon sırasında G-protein-koupling arayüzüne yayılan agonist kaynaklı konformasyonel değişiklikleri ortaya koymaktadır. Toplu olarak, burada sunulan yapıların HCAR2'ye özgü ligandların tasarımında yardımcı olması ve dislipidemi ve inflamasyon gibi çeşitli hastalıkların tedavisi için yeni ilaçlara yol açması beklenmektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Hydroxycarboxylic acid receptors (HCAR1, HCAR2, and HCAR3) transduce Gi/o signaling upon biding to molecules such as lactic acid, butyric acid and 3-hydroxyoctanoic acid, which are associated with lipolytic and atherogenic activity, and neuroinflammation. Although many reports have elucidated the function of HCAR2 and its potential as a therapeutic target for treating not only dyslipidemia but also neuroimmune disorders such as multiple sclerosis and Parkinson's disease, the structural basis of ligand recognition and ligand-induced Gi-coupling remains unclear. Here we report three cryo-EM structures of the human HCAR2-Gi signaling complex, each bound with different ligands: niacin, acipimox or GSK256073. All three agonists are held in a deep pocket lined by residues that are not conserved in HCAR1 and HCAR3. A distinct hairpin loop at the HCAR2 N-terminus and extra-cellular loop 2 (ECL2) completely enclose the ligand. These structures also reveal the agonist-induced conformational changes propagated to the G-protein-coupling interface during activation. Collectively, the structures presented here are expected to help in the design of ligands specific for HCAR2, leading to new drugs for the treatment of various diseases such as dyslipidemia and inflammation.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.