Alfa-sinüklein agregasyonu mitokondriyal metabolizmayı bozar ve kardiyolipin dışlanması yoluyla mitofajiyi indükler.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Accumulation of α-synuclein aggregates in the substantia nigra pars compacta is central in the pathophysiology of Parkinson's disease, leading to the degeneration of dopaminergic neurons and the manifestation of motor symptoms. Although several PD models mimic the pathological accumulation of α-synuclein after overexpression, they do not allow for controlling and monitoring its aggregation. We recently generated a new optogenetic tool by which we can spatiotemporally control the aggregation of α-synuclein using a light-induced protein aggregation system. Using this innovative tool, we aimed to characterize the impact of α-synuclein clustering on mitochondria, whose activity is crucial to maintain neuronal survival. We observed that aggregates of α-synuclein transiently and dynamically interact with mitochondria, leading to mitochondrial depolarization, lower ATP production, mitochondrial fragmentation and degradation via cardiolipin externalization-dependent mitophagy. Aggregation of α-synuclein also leads to lower mitochondrial content in human dopaminergic neurons and in mouse midbrain. Interestingly, overexpression of α-synuclein alone did not induce mitochondrial degradation. This work is among the first to clearly discriminate between the impact of α-synuclein overexpression and aggregation on mitochondria. This study thus represents a new framework to characterize the role of mitochondria in PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Substantia nigra pars compakta ⁇ -sinüklein agregalarının birikmesi, Parkinson hastalığının patofizyolojisinde merkezidir ve dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna ve motor semptomların tezahürüne yol açar. Birkaç PD modeli aşırı ifadeden sonra ⁇ -sinükleinin patolojik birikimini taklit etse de, agregasyonun kontrol edilmesine ve izlenmesine izin vermezler. Son zamanlarda ⁇ -synüklein agregasyonunu ışık kaynaklı bir protein agregasyon sistemi kullanarak spatiotemporal olarak kontrol edebileceğimiz yeni bir optogenetik araç ürettik. Bu yenilikçi aracı kullanarak, ⁇ -sinüklein kümelenmesinin mitokondri üzerindeki etkisini karakterize etmeyi amaçladık, aktivitesi nöronal hayatta kalmayı sürdürmek için çok önemlidir. ⁇ -sinüklein agregalarının mitokondri ile geçici ve dinamik olarak etkileşime girdiğini gözlemledik, bu da mitokondriyal depolarizasyona, daha düşük ATP üretimine, mitokondriyal parçalanmaya ve kardiyolipin dışsallaştırmaya bağımlı mitofaji yoluyla bozulmaya yol açtı. ⁇ -sinükleinin agregasyonu, insan dopaminerjik nöronlarında ve fare orta beyninde mitokondriyal içeriğin azalmasına da yol açar. İlginçtir ki, ⁇ -sinükleinin tek başına aşırı ekspresyonu mitokondriyal bozulmaya neden olmadı. Bu çalışma, ⁇ -sinükleinin aşırı ekspresyon ve agregasyonun mitokondri üzerindeki etkisi arasında açıkça ayrım yapan ilk çalışmalardan biridir. Bu çalışma böylece PD'deki mitokondri rolünü karakterize etmek için yeni bir çerçeveyi temsil etmektedir.

İlgili konular