NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Bir ligand aktive transkripsiyon faktörü olan nükleer reseptör ile ilgili-1 (Nurr1), Parkinson hastalığı (PD) için potansiyel bir duyarlılık geni olarak kabul edilir ve iltihaplanma kaynaklı nöronal hasara karşı koruyucu etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. NURR1 düzeyinin azaldığını ve hücre ve hayvan modellerinde ve PD hastalarının periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'lerde) pro-inflamatuar sitokinlerin arttığını gösteren kanıtlara rağmen, altta yatan mekanizma hala zor. Bu çalışmada, Nurr1'in PD ile ilişkili inflamasyondaki moleküler mekanizmasını araştırdık. 450 bireyden oluşan bir kohorttan PBMC'lerde miRNA dizilimi ve doğrulaması sayesinde, PD hastalarında sağlıklı kontrollere (HC) kıyasla Nurr1 bağımlı miRNA miR-30e-5p'lik önemli bir değişiklik tespit ettik. Ek olarak, PD hastaları PBMC'lerde HC'ye kıyasla yüksek plazma interlökin-1beta (IL-1beta) düzeyi ve nükleotid bağlayıcı alan benzeri reseptör protein 3 (NLRP3) ekspresyonunu sergilediler. İstatistiksel analizler, PD hastalarının PBMC'lerinde NURR1, miR-30e-5p ve NLRP3 seviyeleri arasında önemli korelasyonlar ortaya koymuştur. Enflamasyon aracılı PD patolojisinde Nurr1-miR-30e-5p-NLRP3 ekseninin dahil edilmesini daha fazla araştırmak için, Cd11b ekspresyon hücrelerinde Nurr1'i şartlı olarak deviren bir fare modeli (Nurr1flox+/Cd11b-cre+, Nurr1cKO) geliştirdik. Nurr1cKO farelerdeki araştırmalarımız lipopolisakkarit kaynaklı inflamasyonun ardından önemli dopaminerjik nörodejenerasyonu ortaya çıkardı. Dikkat çekici bir şekilde, Nurr1 eksikliği mikroglial aktivasyonu tetikledi ve NLRP3 inflamasyonunu aktive etti, bu da IL-1beta salgısının artmasına neden oldu. Tesadüfen, miR-30e-5p seviyesinin kontrollere kıyasla PBMC'lerde ve Nurr1cKO farelerinin birincil mikrogliasında önemli ölçüde azaldığını gördük. Ayrıca, in vitro deneylerimiz, miR-30e-5p'nin özellikle NLRP3'ü hedef aldığını göstermiştir. Nurr1-knockdown mikroglia'da, NLRP3 ifadesi miR-30e-5p ile yükseltildi. Özetle, bulgularımız, Nurr1-miR-30e-5p-NLRP3 ekseninin PD'deki inflamasyon aracılı nörodejenerasyona dahil edilmesini vurgulamaktadır; bunun sonuçları PD biyobelirteçleri geliştirmek ve terapötik müdahaleleri hedef almak için umut verici umutlar sunabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Nuclear receptor related-1 (Nurr1), a ligand-activated transcription factor, is considered a potential susceptibility gene for Parkinson's disease (PD), and has been demonstrated to possess protective effects against inflammation-induced neuronal damage. Despite the evidence showing decreased NURR1 level and increased pro-inflammatory cytokines in cell and animal models as well as in PD patients' peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), the underlying mechanism remains elusive. In this study, we investigated the molecular mechanism of Nurr1 in PD-related inflammation. Through the miRNA-sequencing and verification in PBMCs from a cohort of 450 individuals, we identified a significant change of a Nurr1-dependent miRNA miR-30e-5p in PD patients compared to healthy controls (HC). Additionally, PD patients exhibited an elevated plasma interleukin-1β (IL-1β) level and increased nucleotide-binding domain-like receptor protein 3 (NLRP3) expression in PBMCs compared to HC. Statistical analyses revealed significant correlations among NURR1, miR-30e-5p, and NLRP3 levels in the PBMCs of PD patients. To further explore the involvement of Nurr1-miR-30e-5p-NLRP3 axis in the inflammation-mediated PD pathology, we developed a mouse model (Nurr1flox+/Cd11b-cre+, Nurr1cKO) conditionally knocking out Nurr1 in Cd11b-expressing cells. Our investigations in Nurr1cKO mice unveiled significant dopaminergic neurodegeneration following lipopolysaccharide-induced inflammation. Remarkably, Nurr1 deficiency triggered microglial activation and activated NLRP3 inflammasome, resulting in increased IL-1β secretion. Coincidently, we found that miR-30e-5p level was significantly decreased in the PBMCs and primary microglia of Nurr1cKO mice compared to the controls. Furthermore, our in vitro experiments demonstrated that miR-30e-5p specifically targeted NLRP3. In Nurr1-knockdown microglia, NLRP3 expression was upregulated via miR-30e-5p. In summary, our findings highlight the involvement of Nurr1-miR-30e-5p-NLRP3 axis in the inflammation-mediated neurodegeneration in PD, the results of which may offer promising prospects for developing PD biomarkers and targeted therapeutic interventions.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.