PAK6-mediated phosphorylation of PPP2R2C regulates LRRK2-PP2A complex formation.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2)'deki mutasyonlar, kalıtsal ve sporadik Parkinson hastalığının (PD) yaygın bir nedenidir ve önceki çalışmalar, LRRK2'nin heterolog fosfozitler kümesindeki defosforilasyonunun hastalıkla ilişkili olduğunu göstermektedir. Daha önce LRRK2 defosforilasyonunun düzenleyicileri olarak PP1 ve PP2A fosfat sınıflarının yanı sıra PAK6 kinazının alt birimlerini bildirdik. Bu nedenle, PAK6'nın LRRK2'nin fosfatları ile işlevsel bir bağlantıya sahip olabileceğini varsaydık. Bunu araştırmak için PhosTag jel elektroforezini saflaştırılmış proteinlerle kullandık ve PAK6'nın PP2A düzenleyici alt birimi PPP2R2C'yi S381 pozisyonunda fosforile ettiğini bulduk. S381 fosforilasyon PP2A holoenzim oluşumunu etkilemezken, bir S381A fosfodead PPP2R2C, LRRK2'ye bozulmuş bağlanma gösterdi. Ayrıca, PAK6 kinaz aktivitesi PPP2R2C'yi S381 fosforilasyona bağlı bir şekilde hücre altı lokalizasyonunda değiştirdi. Son olarak, LRRK2'nin PAK6 aracılı defosforilasyonu, S381'de PPP2R2C'nin fosforilasyonundan etkilenmedi ve daha önce rapor edilen mekanizmanın, 14-3-3 proteinlerinin PAK6 aracılı fosforilasyonunun 14-3-3-LRRK2 karmaşık ayrışmasını ve bunun sonucunda defosforilasyon için LRRK2 fosfozitlerinin maruz kalmasını desteklediğini öne sürdü. Birlikte ele alındığında, PPP2R2C'nin PAK6 aracılı fosforilasyonunun, PPP2R2C'nin LRRK2 kompleksine ve PPP2R2C alt hücre lokalizasyonuna işe alınmasını etkilediği sonucuna varıyoruz ve LRRK2 fosforilasyonunun ince ayarında ek bir mekanizmaya işaret ediyoruz.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are a common cause of inherited and sporadic Parkinson's disease (PD) and previous work suggests that dephosphorylation of LRRK2 at a cluster of heterologous phosphosites is associated to disease. We have previously reported subunits of the PP1 and PP2A classes of phosphatases as well as the PAK6 kinase as regulators of LRRK2 dephosphorylation. We therefore hypothesized that PAK6 may have a functional link with LRRK2's phosphatases. To investigate this, we used PhosTag gel electrophoresis with purified proteins and found that PAK6 phosphorylates the PP2A regulatory subunit PPP2R2C at position S381. While S381 phosphorylation did not affect PP2A holoenzyme formation, a S381A phosphodead PPP2R2C showed impaired binding to LRRK2. Also, PAK6 kinase activity changed PPP2R2C subcellular localization in a S381 phosphorylation-dependent manner. Finally, PAK6-mediated dephosphorylation of LRRK2 was unaffected by phosphorylation of PPP2R2C at S381, suggesting that the previously reported mechanism whereby PAK6-mediated phosphorylation of 14-3-3 proteins promotes 14-3-3-LRRK2 complex dissociation and consequent exposure of LRRK2 phosphosites for dephosphorylation is dominant. Taken together, we conclude that PAK6-mediated phosphorylation of PPP2R2C influences the recruitment of PPP2R2C to the LRRK2 complex and PPP2R2C subcellular localization, pointing to an additional mechanism in the fine-tuning of LRRK2 phosphorylation.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.