ALCAT1-mediated abnormal cardiolipin remodelling promotes mitochondrial injury in podocytes in diabetic kidney disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Arka planKardiolipin (CL), mitokondriyal membran bütünlüğünün ve genel mitokondriyal homeostazın korunmasında kritik bir rol oynar. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, anormal kardiyolipin remodelasyonundan kaynaklanan mitokondriyal hasarın diyabetik böbrek hastalığının (DKD) patogeneziyle ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. Acyl-coenzyme A:lyso-cardiolipin acyltransferase-1 (ALCAT1) patolojik kardiyolipin remodelasyonu düzenleyerek Parkinson hastalığı, diyet kaynaklı obezite ve diğer yaşlanmaya bağlı hastalıkların ilerlemesine dahil olduğu doğrulandı. Bu nedenle, bu araştırmanın amacı, ALCAT1 aracılı CL'nin DKD'deki yeniden şekillendirilmesinin rolünü belirlemek ve potansiyel altta yatan mekanizmayı araştırmaktı.MetodlarVivo çalışmasında, mitokondriyal yapı iletim elektron mikroskobu (TEM) ile incelenmiştir. ALCAT1 ve sinaptopodin kolokalizasyonu çift immünolabelleme ile değerlendirildi. ALCAT1 ifadesini glomeruli cinsinden değerlendirmek için Western blotting (WB) gerçekleştirildi. Yeniden yapılan kardiyolipinlerin bileşimini değerlendirmek için lipomik analiz yapıldı. İn vitro çalışma, lipitomics, TEM ve WB analizleri in vivo olanlara benzerdi. Mitokondriyal fonksiyon, mitokondriyal membran potansiyelini (MMP) ve ATP ve ROS üretimini ölçerek değerlendirildi.SonuçlarBurada, DKD'li hastaların glomerüllerinde artmış ALCAT1 ekspresyonuna eşlik eden oksitlenmiş kardiyolipin (oks-CL) ve önemli mitokondriyal hasarın arttığını gösterdik. Benzer sonuçlar db/db fare böbreklerinde ve yüksek glikoz (HG) ile uyarılmış kültürlenmiş podositlerde bulundu. ALCAT1 eksikliği, podositlerde HG kaynaklı öküz-CL üretimini ve mitokondriyal hasarı etkili bir şekilde önlemiştir. Buna karşılık, ALCAT1 upregülasyonu, öküz-CL seviyelerini ve podosite mitokondriyal disfonksiyonu arttırdı. Dahası, kardiyolipin antioksidan SS-31 ile yapılan tedavi, mitokondriyal disfonksiyonu ve hücre yaralanmasını belirgin bir şekilde inhibe etti ve SS-31 tedavisi, ALCAT1'in aşırı ekspresyonu aracılık ettiği hasarı kısmen tersine çevirdi. Ayrıca ALCAT1'in mitokondriyal dinamiklerin ve mitofajinin anahtar düzenleyicilerine AMPK yolu üzerinden aracılık edebileceğini bulduk.KoleksiyonlarKoleksiyonel olarak, çalışmalarımız ALCAT1 aracılı kardiyolipin yeniden şekillendirilmesinin DKD'de önemli bir rol oynadığını gösterdi, bu da DKD tedavisi için yeni bilgiler sağlayabilir. Video Özeti.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundCardiolipin (CL) plays a critical role in maintaining mitochondrial membrane integrity and overall mitochondrial homeostasis. Recent studies have suggested that mitochondrial damage resulting from abnormal cardiolipin remodelling is associated with the pathogenesis of diabetic kidney disease (DKD). Acyl-coenzyme A:lyso-cardiolipin acyltransferase-1 (ALCAT1) was confirmed to be involved in the progression of Parkinson's disease, diet-induced obesity and other ageing-related diseases by regulating pathological cardiolipin remodelling. Thus, the purpose of this investigation was to determine the role of ALCAT1-mediated CL remodelling in DKD and to explore the potential underlying mechanism.MethodsIn vivo study, the mitochondrial structure was examined by transmission electron microscopy (TEM). The colocalization of ALCAT1 and synaptopodin was evaluated by double immunolabelling. Western blotting (WB) was performed to assess ALCAT1 expression in glomeruli. Lipidomics analysis was conducted to evaluate the composition of reconstructed cardiolipins. In vitro study, the lipidomics, TEM and WB analyses were similar to those in vivo. Mitochondrial function was evaluated by measuring the mitochondrial membrane potential (MMP) and the production of ATP and ROS.ResultsHere, we showed that increased oxidized cardiolipin (ox-CL) and significant mitochondrial damage were accompanied by increased ALCAT1 expression in the glomeruli of patients with DKD. Similar results were found in db/db mouse kidneys and in cultured podocytes stimulated with high glucose (HG). ALCAT1 deficiency effectively prevented HG-induced ox-CL production and mitochondrial damage in podocytes. In contrast, ALCAT1 upregulation enhanced ox-CL levels and podocyte mitochondrial dysfunction. Moreover, treatment with the cardiolipin antioxidant SS-31 markedly inhibited mitochondrial dysfunction and cell injury, and SS-31 treatment partly reversed the damage mediated by ALCAT1 overexpression. We further found that ALCAT1 could mediate the key regulators of mitochondrial dynamics and mitophagy through the AMPK pathway.ConclusionsCollectively, our studies demonstrated that ALCAT1-mediated cardiolipin remodelling played a crucial role in DKD, which might provide new insights for DKD treatment. Video Abstract.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.