NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) içindeki arka planMutasyonları, ailesel Parkinson hastalığının (PD) en yaygın nedenidir. Bu mutasyonlar LRRK2 kinaz aktivitesini yükseltir ve LRRK2 kinaz inhibitörlerini çekici bir terapötik hale getirir. LRRK2 kinaz aktivitesi, çoğunlukla organel kaçakçılığı ve homeostazi ile ilgili belirli hücre sinyal yolları ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir, ancak PD patogeneziyle olan ilişkisinin tanımlanması daha zor olmuştur. LRRK2-PD hastaları sürekli olarak substantia nigra'da dopaminerjik nöronların kaybı ile birlikte bulunurlar, ancak Lewy gövdesinin veya tau dopdoğa patolojisinin değişken gelişimini gösterirler. LRRK2 mutasyonlarını taşıyan hayvan modelleri, PD ile ilişkili fenotipleri kendiliğinden geliştirmez ve LRRK2 inhibitörlerinin hastalık süreçlerine karşı etkinliğinin değerlendirilmesini engeller. LRRK2'deki mutasyonların tek bir hastalık yolu ile doğrudan ilişkili olmayabileceğini, bunun yerine hastalık tetikleyicisine bağlı olarak çoklu hastalık süreçlerine duyarlılığı artırabileceğini varsaymıştık. Bu hipotezi test etmek için, daha önce proteopatik tohumların enjeksiyonunu takiben alfa-sinüklein ve tau patolojilerinin ilerlemesini değerlendirdik. Biz mutant LRRK2 aşırı ekspresyon transgenik fareler patolojinin beyin çapında ilerleme değişiklikleri göstermek gösterdi, özellikle yaşlı yaşlarda.MetodlarBurada, biz uzun vadeli LRRK2 kinaz inhibisyonu ile ilişkili olarak tau patoloji ilerlemesini değerlendirir. Vahşi tip veya LRRK2G2019S knock-in farelere tau fibril enjekte edildi ve 3-6 ay boyunca LRRK2'nin IC50 veya IC90'ını hedefleyen LRRK2 kinaz inhibitörü MLi-2 içeren kontrol diyeti veya diyet ile tedavi edildi. Fareler, 844 beyin bölgesinde beyin çapında nicel patoloji ve daha sonra progresyonun doğrusal difüzyon modellemesi ile tau patolojisi için değerlendirildi.Results Önceki çalışmamızla uyumlu olarak, 6 ayda en çok telaffuz edilen LRRK2G2019S farelerinde tau patolojisinin ilerlemesinde sistemik değişiklikler bulduk. Önemli olarak, LRRK2 kinaz inhibisyonu bu etkileri LRRK2G2019S farelerinde tersine çevirdi, ancak vahşi tip farelerde minimal etkiye sahipti, bu da LRRK2 kinaz inhibisyonunun G2019S mutasyon taşıyıcılarında spesifik hastalık süreçlerini tersine çevirmesi muhtemel olduğunu düşündürmektedir. Taşıyıcı olmayanlarda potansiyel etkiyi belirlemek için ek çalışmalar gerekebilir.Bu çalışma G2019S taşıyıcılarında LRRK2 kinaz inhibisyonunun koruyucu bir rolünü destekler ve terapötik gelişimde beyin çapında fenotiplerin sistematik olarak değerlendirilmesi için rasyonel bir iş akışı sağlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundMutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are the most common cause of familial Parkinson's disease (PD). These mutations elevate the LRRK2 kinase activity, making LRRK2 kinase inhibitors an attractive therapeutic. LRRK2 kinase activity has been consistently linked to specific cell signaling pathways, mostly related to organelle trafficking and homeostasis, but its relationship to PD pathogenesis has been more difficult to define. LRRK2-PD patients consistently present with loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra but show variable development of Lewy body or tau tangle pathology. Animal models carrying LRRK2 mutations do not develop robust PD-related phenotypes spontaneously, hampering the assessment of the efficacy of LRRK2 inhibitors against disease processes. We hypothesized that mutations in LRRK2 may not be directly related to a single disease pathway, but instead may elevate the susceptibility to multiple disease processes, depending on the disease trigger. To test this hypothesis, we have previously evaluated progression of α-synuclein and tau pathologies following injection of proteopathic seeds. We demonstrated that transgenic mice overexpressing mutant LRRK2 show alterations in the brain-wide progression of pathology, especially at older ages.MethodsHere, we assess tau pathology progression in relation to long-term LRRK2 kinase inhibition. Wild-type or LRRK2G2019S knock-in mice were injected with tau fibrils and treated with control diet or diet containing LRRK2 kinase inhibitor MLi-2 targeting the IC50 or IC90 of LRRK2 for 3-6 months. Mice were evaluated for tau pathology by brain-wide quantitative pathology in 844 brain regions and subsequent linear diffusion modeling of progression.ResultsConsistent with our previous work, we found systemic alterations in the progression of tau pathology in LRRK2G2019S mice, which were most pronounced at 6 months. Importantly, LRRK2 kinase inhibition reversed these effects in LRRK2G2019S mice, but had minimal effect in wild-type mice, suggesting that LRRK2 kinase inhibition is likely to reverse specific disease processes in G2019S mutation carriers. Additional work may be necessary to determine the potential effect in non-carriers.ConclusionsThis work supports a protective role of LRRK2 kinase inhibition in G2019S carriers and provides a rational workflow for systematic evaluation of brain-wide phenotypes in therapeutic development.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.