Neuronal STING activation in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

İnterferon genlerinin (STING) yol göstericisi, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) da dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Önceki çalışmalar bağışıklık hücreleri içinde STING üzerine yoğunlaşmış olsa da, nöronlar içinde STING hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, ailesel veya sporadik ALS'den etkilenen bireylerden insan postmortem kortikal ve spinal motor nöronlarında STING yolunun nöronal aktivasyonunu belgeliyoruz. Bu süreç seçici olarak en savunmasız kortikal ve spinal motor nöronlarda gerçekleşir, ancak hastalıktan daha az etkilenen nöronlarda değil. V katmanı kortikal motor nöronlarındaki konkordant STING aktivasyonu, C9orf72 tekrar ilişkili ALS ve frontotemporal demans (FTD) fare modelinde gerçekleşir. STING aktivasyonunun nöron-özerk bir şekilde meydana geldiğini belirlemek için, hem yukarı akım aktivatörleri hem de aşağı akış doğuştan gelen bağışıklık tepki efektörleri dahil olmak üzere STING sinyalleme yolunun bütünlüğünü, kontrollü insan indüklenmiş pluripotent kök hücrelerinden (iPSC'ler) türetilen ayrıştırılmış fare kortikal nöronlarında ve nöronlarda gösteririz. Farklı ailesel ALS'ye neden olan mutasyonları barındıran insan iPSC kaynaklı nöronlar, ana sürücü olarak DNA hasarı ile artan STING sinyali gösterir. ALS iPSC türevli nöronlarda mevcut olan yükseltilmiş aşağı akış inflamatuar belirteçler bir STING inhibitörü ile bastırılabilir. Sonuçlarımız, STING yolu tarafından yönlendirilen doğuştan gelen bağışıklık sinyallerinden oluşan ve özellikle ALS /FTD'deki savunmasız nöronlarda meydana gelen bir immünofenotipi ortaya koymaktadır.

Özgün kaynak özetini okuyun

The stimulator of interferon genes (STING) pathway has been implicated in neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). While prior studies have focused on STING within immune cells, little is known about STING within neurons. Here, we document neuronal activation of the STING pathway in human postmortem cortical and spinal motor neurons from individuals affected by familial or sporadic ALS. This process takes place selectively in the most vulnerable cortical and spinal motor neurons but not in neurons that are less affected by the disease. Concordant STING activation in layer V cortical motor neurons occurs in a mouse model of C9orf72 repeat-associated ALS and frontotemporal dementia (FTD). To establish that STING activation occurs in a neuron-autonomous manner, we demonstrate the integrity of the STING signaling pathway, including both upstream activators and downstream innate immune response effectors, in dissociated mouse cortical neurons and neurons derived from control human induced pluripotent stem cells (iPSCs). Human iPSC-derived neurons harboring different familial ALS-causing mutations exhibit increased STING signaling with DNA damage as a main driver. The elevated downstream inflammatory markers present in ALS iPSC-derived neurons can be suppressed with a STING inhibitor. Our results reveal an immunophenotype that consists of innate immune signaling driven by the STING pathway and occurs specifically within vulnerable neurons in ALS/FTD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.