NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Endojen inkretinler glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) nörotrofik, nöroprotektif ve anti-nöroinflamatuar etkilere sahiptir. Dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü sitagliptin, endojen GLP-1 ve GIP'nin bozulmasını azaltır ve böylece bu koruyucu peptidlerin dolaşımını uzatır. Mevcut insan olmayan primat (NHP) çalışması, insan translasyonel sitagliptin dozlarının, Parkinson hastalığının (PD) preklinik modellerinde sitagliptin etkinliğini gösteren önceki kemirgen çalışmalarımıza uygun olarak, saf, lezyonsuz NHP'lerde GLP-1 / GIP düzeylerini yükseltip yükseltemeyeceğini değerlendirir. PD, mevcut tedavisi yetersiz olan yaşa bağlı bir nörodejeneratif bozukluktur. İyi tolere edilmiş ve etkili diyabet ilacı sitagliptin'in yeniden yerleştirilmesi, PD için terapötik Armamentaryum'a eklemek için hızlı bir yaklaşım sağlar. 3 oral sitagliptin dozunun farmakokinetiği ve farmakodinamikleri (5, 20 ve 100 mg/kg), rutin klinik doza eşdeğer, tolere edilebilir daha yüksek klinik doz ve maymunda maksimal doz değerlendirildi. Tepe plazma sitagliptin seviyeleri, hem insanlarda önceki raporlarla hem de PD ile ilişkili nörodejenerasyonun azaltılmasını gösteren kemirgenlerle aynı hizadaydı. CNS sitagliptin alımı düşük olmasına rağmen (cerebrospinal sıvı (CSF) / plazma oranı 0.01), GLP-1 / GIP'nin hem plazma hem de CSF konsantrasyonları, önceki kemirgen PD çalışmalarında etkililik doğrultusunda yükselmiştir. İnsan SH-SY5Y ve primer sıçan ventral mesensefalik kültürlerini değerlendiren ek hücresel çalışmalar, 6-hidroksidopamin ile meydan okuyan, yerleşik hücresel PD modelleri, GLP-1 + GIP ile ortak tedavinin hücre ölümünü hafiflettiğini, özellikle de DPP-4 inhibisyonu ile kombine edildiğinde incretin seviyelerini koruduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, bu çalışma, PD'deki sitagliptin ve yaşlanmanın benzer şekilde en büyük risk faktörü olduğu diğer nörodejeneratif bozuklukların klinik değerlendirmesine yönelik destekleyici bir çevirisel adım sağlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
The endogenous incretins glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) possess neurotrophic, neuroprotective, and anti-neuroinflammatory actions. The dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor sitagliptin reduces degradation of endogenous GLP-1 and GIP, and, thereby, extends the circulation of these protective peptides. The current nonhuman primate (NHP) study evaluates whether human translational sitagliptin doses can elevate systemic and central nervous system (CNS) levels of GLP-1/GIP in naive, non-lesioned NHPs, in line with our prior rodent studies that demonstrated sitagliptin efficacy in preclinical models of Parkinson's disease (PD). PD is an age-associated neurodegenerative disorder whose current treatment is inadequate. Repositioning of the well-tolerated and efficacious diabetes drug sitagliptin provides a rapid approach to add to the therapeutic armamentarium for PD. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of 3 oral sitagliptin doses (5, 20, and 100 mg/kg), equivalent to the routine clinical dose, a tolerated higher clinical dose and a maximal dose in monkey, were evaluated. Peak plasma sitagliptin levels were aligned both with prior reports in humans administered equivalent doses and with those in rodents demonstrating reduction of PD associated neurodegeneration. Although CNS uptake of sitagliptin was low (cerebrospinal fluid (CSF)/plasma ratio 0.01), both plasma and CSF concentrations of GLP-1/GIP were elevated in line with efficacy in prior rodent PD studies. Additional cellular studies evaluating human SH-SY5Y and primary rat ventral mesencephalic cultures challenged with 6-hydroxydopamine, established cellular models of PD, demonstrated that joint treatment with GLP-1 + GIP mitigated cell death, particularly when combined with DPP-4 inhibition to maintain incretin levels. In conclusion, this study provides a supportive translational step towards the clinical evaluation of sitagliptin in PD and other neurodegenerative disorders for which aging, similarly, is the greatest risk factor.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.