NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Geliştirilmiş GABAerjik nörotransmisyon, hiperammonemi ve hepatik ensefalopati dahil olmak üzere farklı patolojilerde motor koordinasyonun ve yürüyüşün bozulmasına ve bilişsel işleve katkıda bulunur. Nöroinflamasyon, farklı yolların artan aktivasyonu yoluyla GABAergic nörotransmisyonun geliştirilmesine ana katkıda bulunur. Örneğin, TNFalpha-TNFR1-NF-kappaB-glutaminaz-GAT3 yolunun ve TNFalpha-TNFR1-S1PR2-CCL2-BDNF-TrkB yolunun hiperammonemik sıçanların serebellumunda geliştirilmiş aktivasyonu GABAerjik nörotransmisyonu arttırır. Bu, GABA sentezleyici enzimler GAD67 ve GAD65'i etkileyen mekanizmalar, toplam ve hücre dışı GABA seviyeleri, GABA reseptör alt birimlerinin membran ekspresyonu, GABA taşıyıcıları GAT1 ve GAT üç ve klorür yardımcı taşıyıcıları tarafından aracılık edilir. Nöroinflamasyonun azaltılması bu değişiklikleri tersine çevirir, GABAergic nörotransmisyonu normalleştirir ve motor koordinasyonu geri yükler. GABAergic nörotransmisyon ve nöroinflamasyon arasında bir etkileşim vardır, bu da birbirlerini modüle eder ve motor koordinasyonu ve bilişsel işlevi tamamen modüle eder. Bu şekilde, nöroinflamasyon da GABAergic nörotransmisyonu azaltarak azaltılabilir, bu da nöroinflamasyona bağlı patolojilerde bilişsel ve motor fonksiyonu iyileştirebilir ve hiperammonemi, hepatik ensefalopati veya Parkinson hastalığı gibi gelişmiş GABAergic nörotransmisyon. Bu, bilişsel ve motor fonksiyonu iyileştirmek için modüle edilebilecek terapötik hedefler ve geniş bir patoloji yelpazesinde yorgunluk gibi diğer değişiklikler sağlar. Kavramın bir kanıtı olarak, bicuculline gibi GABAA reseptörlerinin antagonistlerinin nöroinflamasyonu azalttığı ve hiperamonemi ve hepatik ensefalopati sıçan modellerinde bilişsel ve motor fonksiyon bozukluğunu geliştirdiği gösterilmiştir. GABAA reseptörlerinin antagonistleri, ikincil etkilere neden olabileceği için ideal terapötik araçlar değildir. GABAergic nörotransmisyonunu azaltmak için daha etkili bir tedavi olarak, onu diğer mekanizmalarla modüle eden yeni bileşikler geliştirilmektedir. Golexanolon, allopregnanolon gibi nörosteroidler tarafından GABAA reseptör aktivasyonunun potansiyasyonunu azaltarak GABAerjik nörotransmisyonu azaltır. Golexanolon, hiperammonemi, hepatik ensefalopati ve kolestaz hayvan modellerinde nöroinflamasyonu ve GABAerjik nörotransmisyonu azaltır ve bu yorgunluk, bilişsel bozukluk ve motor koordinasyonunun iyileştirilmesi ile ilişkilidir. Bu tür bileşikler, nöroinflamasyon ve artmış GABAerjik nörotransmisyon ile ilişkili farklı patolojilerde bilişsel ve motor fonksiyonu geliştirmek için yararlı terapötik araçlar olabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Enhanced GABAergic neurotransmission contributes to impairment of motor coordination and gait and of cognitive function in different pathologies, including hyperammonemia and hepatic encephalopathy. Neuroinflammation is a main contributor to enhancement of GABAergic neurotransmission through increased activation of different pathways. For example, enhanced activation of the TNFα-TNFR1-NF-κB-glutaminase-GAT3 pathway and the TNFα-TNFR1-S1PR2-CCL2-BDNF-TrkB pathway in cerebellum of hyperammonemic rats enhances GABAergic neurotransmission. This is mediated by mechanisms affecting GABA synthesizing enzymes GAD67 and GAD65, total and extracellular GABA levels, membrane expression of GABAA receptor subunits, of GABA transporters GAT1 and GAT three and of chloride co-transporters. Reducing neuroinflammation reverses these changes, normalizes GABAergic neurotransmission and restores motor coordination. There is an interplay between GABAergic neurotransmission and neuroinflammation, which modulate each other and altogether modulate motor coordination and cognitive function. In this way, neuroinflammation may be also reduced by reducing GABAergic neurotransmission, which may also improve cognitive and motor function in pathologies associated to neuroinflammation and enhanced GABAergic neurotransmission such as hyperammonemia, hepatic encephalopathy or Parkinson's disease. This provides therapeutic targets that may be modulated to improve cognitive and motor function and other alterations such as fatigue in a wide range of pathologies. As a proof of concept it has been shown that antagonists of GABAA receptors such as bicuculline reduces neuroinflammation and improves cognitive and motor function impairment in rat models of hyperammonemia and hepatic encephalopathy. Antagonists of GABAA receptors are not ideal therapeutic tools because they can induce secondary effects. As a more effective treatment to reduce GABAergic neurotransmission new compounds modulating it by other mechanisms are being developed. Golexanolone reduces GABAergic neurotransmission by reducing the potentiation of GABAA receptor activation by neurosteroids such as allopregnanolone. Golexanolone reduces neuroinflammation and GABAergic neurotransmission in animal models of hyperammonemia, hepatic encephalopathy and cholestasis and this is associated with improvement of fatigue, cognitive impairment and motor incoordination. This type of compounds may be useful therapeutic tools to improve cognitive and motor function in different pathologies associated with neuroinflammation and increased GABAergic neurotransmission.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.