NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Transkripsiyon faktörü EB (TFEB), otofajik ve lizozomal homeostazın bakımında yer alan genlerin, GBA ile ilişkili ve sporadik Parkinson hastalığının (PD) patogenezinde ve Lewy cisimleriyle demans (DLB) ile ilgili süreçlerde yer alan genlerin ana düzenleyicisidir. TFEB aktivasyonu, sitosolden çekirdeğe geçişi ile sonuçlanır. Burada, TFEB hücre altı lokalizasyonunu ve ölüm sonrası insan beynindeki hücre içi alfa-sinüklein (aSyn) birikimini, kontrol deneklerine kıyasla, ya tesadüfi Lewy vücut hastalığı (ilBD), GBA ile ilgili PD/DLB (GBA-PD/DLB) ya da sporadik PD/DLB (sPD/DLB) ile araştırdık. Yüksek çözünürlüklü konfokal ve uyarılmış emisyon tükenmesi (STED) mikroskobu kullanarak nigral dopaminerjik nöronları analiz ettik ve yarı-kuantatif olarak TFEB hücre altı lokalizasyon kalıplarını attık. PD/DLB hastalarında, hem sporadik hem de GBA ile ilgili olgularda ve ILBD vakalarında kontrollere kıyasla azaltılmış nükleer TFEB immünoreaktivitesi gözlemledik. TFEB'nin nükleer tükenmesi, tüm gruplarda Ser129-fosforilatlı (pSer129) aSyn birikimi olan nöronlarda daha belirgindi. Önemli olarak, Golgi aygıtında lokalize olan insan dopaminerjik nöronlarında daha önce tanımlanmamış TFEB-immunopozitif perinükleer kümeleri gözlemledik. Bu TFEB kümeleri ILBD, sPD/DLB ve GBA-PD/DLB'de, özellikle pSer129 aSyn-pozitif nöronlarda, ancak saptanabilir aSyn birikimi olmayan nöronlarda daha sık gözlendi ve daha şiddetli oldu. ASyn-negatif hücrelerde, sitoplazmik TFEB kümeleri GBA-PD/DLB ve ILBD hastalarında daha sık gözlenmiştir ve azalmış GBA enzimatik aktivitenin yanı sıra artmış Braak LB evresi ile de ilişkilidir. Değiştirilmiş TFEB dağılımına, seçilen TFEB ile düzenlenmiş genlerin genel mRNA ekspresyon seviyelerinde bir azalma eşlik etti ve bu da lizozomal düzenlemenin olası erken işlev bozukluğunu gösterdi. Genel olarak, ILBD ve PD/DLB hastalarında belirgin pSer129 aSyn birikimi olmayan hücrelerde Golgi'de sitoplazmik TFEB tutulumu ve birikimi gözlemledik. Bu, hücresel hastalığın erken aşamalarında potansiyel TFEB bozukluğunu düşündürmektedir ve TFEB'in sinükleinopatiler için umut verici bir terapötik hedef olduğunu vurgulamaktadır.
Özgün kaynak özetini okuyun
Transcription factor EB (TFEB) is a master regulator of genes involved in the maintenance of autophagic and lysosomal homeostasis, processes which have been implicated in the pathogenesis of GBA-related and sporadic Parkinson's disease (PD), and dementia with Lewy bodies (DLB). TFEB activation results in its translocation from the cytosol to the nucleus. Here, we investigated TFEB subcellular localization and its relation to intracellular alpha-synuclein (aSyn) accumulation in post-mortem human brain of individuals with either incidental Lewy body disease (iLBD), GBA-related PD/DLB (GBA-PD/DLB) or sporadic PD/DLB (sPD/DLB), compared to control subjects. We analyzed nigral dopaminergic neurons using high-resolution confocal and stimulated emission depletion (STED) microscopy and semi-quantitatively scored the TFEB subcellular localization patterns. We observed reduced nuclear TFEB immunoreactivity in PD/DLB patients compared to controls, both in sporadic and GBA-related cases, as well as in iLBD cases. Nuclear depletion of TFEB was more pronounced in neurons with Ser129-phosphorylated (pSer129) aSyn accumulation in all groups. Importantly, we observed previously-unidentified TFEB-immunopositive perinuclear clusters in human dopaminergic neurons, which localized at the Golgi apparatus. These TFEB clusters were more frequently observed and more severe in iLBD, sPD/DLB and GBA-PD/DLB compared to controls, particularly in pSer129 aSyn-positive neurons, but also in neurons lacking detectable aSyn accumulation. In aSyn-negative cells, cytoplasmic TFEB clusters were more frequently observed in GBA-PD/DLB and iLBD patients, and correlated with reduced GBA enzymatic activity as well as increased Braak LB stage. Altered TFEB distribution was accompanied by a reduction in overall mRNA expression levels of selected TFEB-regulated genes, indicating a possible early dysfunction of lysosomal regulation. Overall, we observed cytoplasmic TFEB retention and accumulation at the Golgi in cells without apparent pSer129 aSyn accumulation in iLBD and PD/DLB patients. This suggests potential TFEB impairment at the early stages of cellular disease and underscores TFEB as a promising therapeutic target for synucleinopathies.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.