DNA Damage and Parkinson's Disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Çoğu sporadik Parkinson hastalığının (PD) altında yatan etiyoloji bilinmemektedir. Çevresel maruziyetler, hastalığın putatif nedenleri olarak öne sürülmüştür. Hücre modellerinde ve hayvan çalışmalarında, bazı kimyasallar dopaminerjik nöronları yok edebilir. Bununla birlikte, bu kimyasalların nöronların ölümüne nasıl neden olduğu mekanizmaları anlaşılamamıştır. Bu ajanlardan birkaçı, elektron taşıma zincirinin mitokondriyal kompleksi I'i inhibe eden mitokondriyal toksinlerdir. Ailesel PD genleri de mitokondrideki önemli işlevlere sahip proteinleri kodlar. Solunum zincirinin mitokondriyal disfonksiyonu, bu hücrelerde redoks aktif dopamin moleküllerinin varlığı ile birlikte, dopaminerjik nöronlarda reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesine yol açacaktır. Burada, ROS'un nöronlara özgü bir özellikle hücre ölümüne nasıl yol açabileceğine dair bir mekanizma öneriyorum. Nadiren kabul edilen bir hipotez, kusurlu mitokondri tarafından üretilen ROS'un nükleer DNA'da oksidatif DNA hasarı oluşumuna yol açacağıdır. Proteinleri nörona özgü işlevlerle kodlayan birçok gen, birkaç yüz kilobazdan bir megabazın çok üzerine kadar değişen olağanüstü uzunluktadır. Bu kadar uzun genlerin, örneğin ROS tarafından üretilen büyük bir DNA hasar tipi olan 8-oksoguanin (8-oksoG) şeklinde çok sayıda hasarlı DNA bazları içereceği tahmin edilebilir. Bu DNA lezyonları, transkripsiyon stresi olarak adlandırılan bir terim olan RNA polimeraz II'nin ilerlemesini yavaşlatacak veya durduracaktır. Dahası, ROS kaynaklı DNA hasarı, nöronlar gibi postmitotik hücrelerde bile mutasyonlara neden olabilir. Uzun, nörona özgü genlerin bozulmuş transkripsiyonu ve mutajenezinin nöron bütünlüğünün kaybına yol açmasını ve sonunda bu hücrelerin bir insan ömrü boyunca ölümüne yol açmasını öneriyorum.

Özgün kaynak özetini okuyun

The etiology underlying most sporadic Parkinson's' disease (PD) cases is unknown. Environmental exposures have been suggested as putative causes of the disease. In cell models and in animal studies, certain chemicals can destroy dopaminergic neurons. However, the mechanisms of how these chemicals cause the death of neurons is not understood. Several of these agents are mitochondrial toxins that inhibit the mitochondrial complex I of the electron transport chain. Familial PD genes also encode proteins with important functions in mitochondria. Mitochondrial dysfunction of the respiratory chain, in combination with the presence of redox active dopamine molecules in these cells, will lead to the accumulation of reactive oxygen species (ROS) in dopaminergic neurons. Here, I propose a mechanism regarding how ROS may lead to cell killing with a specificity for neurons. One rarely considered hypothesis is that ROS produced by defective mitochondria will lead to the formation of oxidative DNA damage in nuclear DNA. Many genes that encode proteins with neuron-specific functions are extraordinary long, ranging in size from several hundred kilobases to well over a megabase. It is predictable that such long genes will contain large numbers of damaged DNA bases, for example in the form of 8-oxoguanine (8-oxoG), which is a major DNA damage type produced by ROS. These DNA lesions will slow down or stall the progression of RNA polymerase II, which is a term referred to as transcription stress. Furthermore, ROS-induced DNA damage may cause mutations, even in postmitotic cells such as neurons. I propose that the impaired transcription and mutagenesis of long, neuron-specific genes will lead to a loss of neuronal integrity, eventually leading to the death of these cells during a human lifetime.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.