NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Nörodejeneratif bozukluklar (ND'ler) ilerleyici nöronal kayıpla karakterize bir dizi kronik durumu içerir, bu da bilişsel, motor ve davranışsal bozukluklara yol açar. Yaygın örnekler arasında Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD) sayılabilir. ND'lerin küresel yaygınlığı artıyor ve önemli ekonomik ve sosyal yükler taşıyor. Kapsamlı araştırmalara rağmen, ND'lerin altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamış ve etkili tedavilerin gelişimini engellemiştir. Eksitotoksisite, özellikle glutamat aracılı eksitotoksisite, ND'lerde yer alan önemli bir patolojik süreçtir. Eksitotoksisitede merkezi bir rol oynayan N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünü hedeflemek, terapötik vaatte bulunur. Bununla birlikte, kan-beyin bariyeri penetrasyonu ve ekstrapiramidal etkiler gibi olumsuz etkiler gibi zorluklar, klinik çalışmalarda birçok NMDA reseptör antagonistinin başarısını engellemiştir. Bu inceleme, NMDA reseptör antagonistlerinin moleküler mekanizmalarını araştırarak, ND'lerin tedavisindeki yapılarını, işlevlerini, türlerini, zorluklarını ve gelecekteki umutlarını vurgulamaktadır. Rekabetçi ve rekabetçi olmayan NMDA reseptör antagonistleri üzerinde yapılan kapsamlı araştırmalara rağmen, etkili tedaviler arayışı hala önemli engellerle karşı karşıyadır. Bunun nedeni kısmen patolojik koşullar altında tıkanmayı gerektiren aynı NMDA reseptörünün NMDA reseptörlerinin normal fizyolojik işlevinden de sorumlu olmasıdır. NMDA reseptörlerinin allosterik modülasyonu potansiyel bir alternatif sunar; GluN2B alt birimi, eksitotoksik kaynaklı nöronal hücre ölümüne büyük katkıda bulunan presinaptik ve ekstrasinaptik NMDA reseptörlerinde zenginleşmesi nedeniyle özellikle çekici bir hedef olarak ortaya çıkar. Düşük yan etki profillerine rağmen, ifenprodil ve radiprodil gibi seçici GluN2B antagonistleri klinik çalışmalarda zayıf biyoyararlanım gibi engellerle karşılaşmışlardır. Dahası, bu antagonistlerin seçiciliği genellikle görecelidir, çünkü en az da olsa diğer GluN2 alt birimlerine bağlandığı gösterilmiştir. Fenantroik ve nafthoik asit türevlerinin geliştirilmesindeki son gelişmeler, geliştirilmiş GluN2B, GluN2A veya GluN2C / GluN2D seçiciliği ve geliştirilmiş farmakodinamik özellikleri için umut vadediyor. NMDA reseptör antagonisti gelişiminde ek zorluklar, çelişkili preklinik ve klinik sonuçların yanı sıra nörodejeneratif bozuklukların ve kötü tanımlanmış NMDA reseptör alt tiplerinin karmaşıklığını içerir. Çoklu dejeneratif süreçleri hedefleyen çok işlevli ajanlar da araştırılsa da klinik veriler sınırlıdır. Polisiklik moieti ve çok hedefli özelliklere sahip seçici GluN2B antagonistleri/modülatörleri tasarlamak ve geliştirmek nörodejeneratif bozuklukların giderilmesinde önemli olacaktır. Bununla birlikte, NMDA reseptör yapısını ve işlevini anlamadaki ilerlemeler, ilaç tasarımında işbirlikçi çabalarla birleştiğinde, bu NMDA reseptör antagonistlerinin / modülatörlerinin terapötik potansiyelini gerçekleştirmek için zorunludur.
Özgün kaynak özetini okuyun
Neurodegenerative disorders (NDs) include a range of chronic conditions characterized by progressive neuronal loss, leading to cognitive, motor, and behavioral impairments. Common examples include Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD). The global prevalence of NDs is on the rise, imposing significant economic and social burdens. Despite extensive research, the mechanisms underlying NDs remain incompletely understood, hampering the development of effective treatments. Excitotoxicity, particularly glutamate-mediated excitotoxicity, is a key pathological process implicated in NDs. Targeting the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, which plays a central role in excitotoxicity, holds therapeutic promise. However, challenges, such as blood-brain barrier penetration and adverse effects, such as extrapyramidal effects, have hindered the success of many NMDA receptor antagonists in clinical trials. This review explores the molecular mechanisms of NMDA receptor antagonists, emphasizing their structure, function, types, challenges, and future prospects in treating NDs. Despite extensive research on competitive and noncompetitive NMDA receptor antagonists, the quest for effective treatments still faces significant hurdles. This is partly because the same NMDA receptor that necessitates blockage under pathological conditions is also responsible for the normal physiological function of NMDA receptors. Allosteric modulation of NMDA receptors presents a potential alternative, with the GluN2B subunit emerging as a particularly attractive target due to its enrichment in presynaptic and extrasynaptic NMDA receptors, which are major contributors to excitotoxic-induced neuronal cell death. Despite their low side-effect profiles, selective GluN2B antagonists like ifenprodil and radiprodil have encountered obstacles such as poor bioavailability in clinical trials. Moreover, the selectivity of these antagonists is often relative, as they have been shown to bind to other GluN2 subunits, albeit minimally. Recent advancements in developing phenanthroic and naphthoic acid derivatives offer promise for enhanced GluN2B, GluN2A or GluN2C/GluN2D selectivity and improved pharmacodynamic properties. Additional challenges in NMDA receptor antagonist development include conflicting preclinical and clinical results, as well as the complexity of neurodegenerative disorders and poorly defined NMDA receptor subtypes. Although multifunctional agents targeting multiple degenerative processes are also being explored, clinical data are limited. Designing and developing selective GluN2B antagonists/modulators with polycyclic moieties and multitarget properties would be significant in addressing neurodegenerative disorders. However, advancements in understanding NMDA receptor structure and function, coupled with collaborative efforts in drug design, are imperative for realizing the therapeutic potential of these NMDA receptor antagonists/modulators.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.