DDAH-1 maintains endoplasmic reticulum-mitochondria contacts and protects dopaminergic neurons in Parkinson's disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Substantia nigra'daki dopaminerjik nöronların kaybı Parkinson hastalığında (PD) patolojinin bir özelliğidir. Dimetilarginine dimetilaminohidrolaz-1 (DDAH-1), nitrik oksit (NO) sentazını inhibe eden ve nörodejenerasyonda rol oynayan asimetrik dimetilarginin (ADMA) bozulmasından sorumlu kritik enzimdir. Mitokondriyal disfonksiyon, özellikle mitokondri ile ilişkili endoplazmik retikulum membranında (MAM), spesifik moleküler hedef henüz belirlenmemesine rağmen, bu süreçte kritik bir rol oynar. Bu çalışma, DDAH-1'in nigrostriyal dopaminerjik yola ve PD patogenezine dahil edilmesini incelemeyi amaçlamaktadır. DDAH-1'in beyindeki dağılımı ve dopaminerjik nöronlarla kolokalizasyonu gözlendi. Dopaminerjik nöronların kaybı ve rotenon (ROT) enjeksiyonundan sonra ağırlaştırılmış lokomotor sakatlık DDAH-1 nakavt sıçanında gösterilmiştir. L-arginin (ARG) ve NO donörleri sırasıyla NO rolünü aydınlatmak için kullanıldı. In vitro, DDAH-1 knockdown veya overexpression hücre canlılığı ve mitokondriyal fonksiyonlar üzerindeki etkilerinin yanı sıra ADMA veya ARG kullanarak ADMA / NO seviyelerinin modülasyonu araştırdık. MAM oluşumu, Mitofusin2 oligomerizasyonu ve mitokondriyal ubiquitin ligaz (MITOL) fosforilasyon ile değerlendirildi. DDAH-1 düşük regülasyonunun artmış hücre ölümü ve mitokondriyal disfonksiyonlara neden olduğunu, yüksek ADMA ve NO seviyelerinin azaldığını bulduk. Bununla birlikte, ARG takviyesinin mitokondriyal işlevler üzerinde koruyucu bir etki göstermemesi ve kısmen restore edilmiş hücre canlılığı sonrasında kurtarılan NO seviyesi. DDAH-1 aşırı ekspresyonu ROT toksisitesini önlerken, ADMA tedavisi bu koruyucu etkileri zayıflattı. ROT ile tedavi edilen hücrelerdeki MAM oluşumunun gerilemeleri, DDAH-1 aşırı ekspresyonu ile tersine çevrilen azaltılmış MITOL fosforilasyonu yoluyla DDAH-1 indirgenmesi ile şiddetlendi. Birlikte, DDAH-1'in nitral dopaminerjik nöronlardaki bol ifadesi, muhtemelen ADMA aracılığıyla MAM oluşumunu ve mitokondriyal işlevini koruyarak nöroprotektif etkiler gösterebilir ve bu da DDAH-1'i PD için hedeflemenin terapötik potansiyelini gösterir.

Özgün kaynak özetini okuyun

The loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra is a hallmark of pathology in Parkinson's disease (PD). Dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1 (DDAH-1) is the critical enzyme responsible for the degradation of asymmetric dimethylarginine (ADMA) which inhibits nitric oxide (NO) synthase and has been implicated in neurodegeneration. Mitochondrial dysfunction, particularly in the mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane (MAM), plays a critical role in this process, although the specific molecular target has not yet been determined. This study aims to examine the involvement of DDAH-1 in the nigrostriatal dopaminergic pathway and PD pathogenesis. The distribution of DDAH-1 in the brain and its colocalization with dopaminergic neurons were observed. The loss of dopaminergic neurons and aggravated locomotor disability after rotenone (ROT) injection were showed in the DDAH-1 knockout rat. L-arginine (ARG) and NO donors were employed to elucidate the role of NO respectively. In vitro, we investigated the effects of DDAH-1 knockdown or overexpression on cell viability and mitochondrial functions, as well as modulation of ADMA/NO levels using ADMA or ARG. MAM formation was assessed by the Mitofusin2 oligomerization and the mitochondrial ubiquitin ligase (MITOL) phosphorylation. We found that DDAH-1 downregulation resulted in enhanced cell death and mitochondrial dysfunctions, accompanied by elevated ADMA and reduced NO levels. However, the recovered NO level after the ARG supplement failed to exhibit a protective effect on mitochondrial functions and partially restored cell viability. DDAH-1 overexpression prevented ROT toxicity, while ADMA treatment attenuated these protective effects. The declines of MAM formation in ROT-treated cells were exacerbated by DDAH-1 downregulation via reduced MITOL phosphorylation, which was reversed by DDAH-1 overexpression. Together, the abundant expression of DDAH-1 in nigral dopaminergic neurons may exert neuroprotective effects by maintaining MAM formation and mitochondrial function probably via ADMA, indicating the therapeutic potential of targeting DDAH-1 for PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.