NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Machado-Joseph hastalığı (MJD), ATXN3 genindeki bir poliglutamin kodlayan CAG tekrar genişlemesinin neden olduğu bir otozomal dominant nörodejeneratif spinoserebellar ataksidir. CAG uzunluğu başlangıçtaki yaşla negatif korelasyon gösterirken, sadece değişkenliğinin yaklaşık% 50'sini oluşturur. Katkıda bulunan genetik faktörlerin belirlenmesinde daha büyük çabalara rağmen, MJD'nin moleküler patogenezinde sağlam ve makul bir etkiye sahip aday genler azdır. Bu nedenle, Parkinson hastalığı ile ilişkili E3 ubiquitin ligase parkin'i kodlayan PRKN genindeki tek nükleotid polimorfizm varyantlarını analiz ettik, bu da bir deubiquitinaz olan MJD protein ataksin-3'ün iyi tanımlanmış bir etkileşim ortağıdır. 900'den fazla bireyin güncel en büyük MJD kohortunda bir korelasyon analizi yaparak, V380L varyantını ilgili bir faktör olarak tanımladık, homozigot taşıyıcılarda başlangıç yaşını 3 yıl azalttık. Bir MJD hücre modelinde fonksiyonel analiz, parkin V380L'nin çözünebilir veya agrega ataksin-3 seviyelerini modüle etmediğini, ancak iki proteinin etkileşimini azalttığını göstermiştir. Dahası, parkin V380L'nin varlığı, fazlalığın otofajik olarak çıkarılması veya mitokondriye zarar vererek hücre yaşayabilirliğinden ödün vererek mitofajinin uygulanmasına müdahale etti. Özetle, parkin'deki V380L varyantını MJD'nin genetik bir değiştiricisi olarak tanımladık, moleküler patogenezine ve başlangıçtaki hastalık yaşına olumsuz etkileri vardı.
Özgün kaynak özetini okuyun
Machado-Joseph disease (MJD) is an autosomal dominant neurodegenerative spinocerebellar ataxia caused by a polyglutamine-coding CAG repeat expansion in the ATXN3 gene. While the CAG length correlates negatively with the age at onset, it accounts for approximately 50% of its variability only. Despite larger efforts in identifying contributing genetic factors, candidate genes with a robust and plausible impact on the molecular pathogenesis of MJD are scarce. Therefore, we analysed missense single nucleotide polymorphism variants in the PRKN gene encoding the Parkinson's disease-associated E3 ubiquitin ligase parkin, which is a well-described interaction partner of the MJD protein ataxin-3, a deubiquitinase. By performing a correlation analysis in the to-date largest MJD cohort of more than 900 individuals, we identified the V380L variant as a relevant factor, decreasing the age at onset by 3 years in homozygous carriers. Functional analysis in an MJD cell model demonstrated that parkin V380L did not modulate soluble or aggregate levels of ataxin-3 but reduced the interaction of the two proteins. Moreover, the presence of parkin V380L interfered with the execution of mitophagy-the autophagic removal of surplus or damaged mitochondria-thereby compromising cell viability. In summary, we identified the V380L variant in parkin as a genetic modifier of MJD, with negative repercussions on its molecular pathogenesis and disease age at onset.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.