Loss of primary cilia and dopaminergic neuroprotection in pathogenic LRRK2-driven and idiopathic Parkinson's disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) mutasyonlarının aktive edilmesi, kültürlenmiş hücrelerde birincil siliyogenezi bloke eden patojenik LRRK2 tarafından Rab10'un Parkinson ve fosforilasyonuna neden olur. Fare beyninde, birincil silia LRRK2 ablukası oldukça hücre tipine özgüdür: Örneğin, kolinerjik internöronlar ve astrositler ancak dorsal striatumun orta spiny nöronları LRRK2-yolu mutant farelerde birincil silia kaybeder. Burada, LRRK2 yol mutasyonları ve idiyopatik Parkinson hastalarından LRRK2 aracılı silia kaybının hücre tipi özgüllüğünün insan postmortem striatumunda da görüldüğünü gösteriyoruz. Tek çekirdekli RNA dizilimi, fare kolinerjik internöronlarındaki silia kaybının, dopamin nöronları için nöroproteksiyonu azaltan azalmış glial türevli nörotrofik faktör transkripsiyonu ile eşlik ettiğini göstermektedir. Bununla birlikte, LRRK2 ekspresyon farklılıkları, kolinerjik nöronların LRRK2 kinazına olan benzersiz kırılganlığını açıklayamaz, çünkü normal siliaya sahip orta spinli nöronlarda çok daha yüksek LRRK2 ekspresyonu görülür. Azalmış striatal dopaminerjik neurite yoğunluğuna paralel olarak, LRRK2 G2019S nöronları otizme bağlı CNTN5 yapışma protein ekspresyonunun arttığını gösterir; glial hücreler ferritin ağır zincirinin önemli bir kaybını gösterir. Bu veriler, spesifik striatal hücre tiplerindeki silia kaybının, farelerde ve insan Parkinson'unda dopamin nöronları için nöroproteksiyonu azalttığını kuvvetle göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Activating leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) mutations cause Parkinson's and phosphorylation of Rab10 by pathogenic LRRK2 blocks primary ciliogenesis in cultured cells. In the mouse brain, LRRK2 blockade of primary cilia is highly cell type specific: For example, cholinergic interneurons and astrocytes but not medium spiny neurons of the dorsal striatum lose primary cilia in LRRK2-pathway mutant mice. We show here that the cell type specificity of LRRK2-mediated cilia loss is also seen in human postmortem striatum from patients with LRRK2 pathway mutations and idiopathic Parkinson's. Single nucleus RNA sequencing shows that cilia loss in mouse cholinergic interneurons is accompanied by decreased glial-derived neurotrophic factor transcription, decreasing neuroprotection for dopamine neurons. Nevertheless, LRRK2 expression differences cannot explain the unique vulnerability of cholinergic neurons to LRRK2 kinase as much higher LRRK2 expression is seen in medium spiny neurons that have normal cilia. In parallel with decreased striatal dopaminergic neurite density, LRRK2 G2019S neurons show increased autism-linked CNTN5 adhesion protein expression; glial cells show significant loss of ferritin heavy chain. These data strongly suggest that loss of cilia in specific striatal cell types decreases neuroprotection for dopamine neurons in mice and human Parkinson's.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.