Alpha-synuclein fine-tunes neuronal response to pro-inflammatory cytokines.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Pro-inflamatuar sitokinler, nöronal sitokin reseptörleri aracılığıyla hareket etme yetenekleri nedeniyle Parkinson hastalığında (PD) nöroinflamatuar mediatörler olarak ortaya çıkmaktadır. Sitokinlerin nöronal disfonksiyondaki rolü ve PD patolojisine katkıları ile ilgili kritik sorular devam etmektedir. Spesifik olarak, ayırt edici PD protein alfa-sinüklein (alfa-sin) sitokinlerle potansiyel sinerjisi ilgi çekicidir. Bu nedenle, pro-inflamatuar sitokinlerin nöronlar üzerindeki doğrudan etkisini araştırdık ve alfa-sin patolojisinin PD'deki sitokin kaynaklı nöronal açıkları şiddetlendirdiğini varsaydık. iPSC kaynaklı kortikal nöronlar (CN'ler) sağlıklı kontrollerden ve alfa-sin gen lokus duplikasyonu (SNCA dupl) olan hastalarda IL-17A, TNF-alfa, IFN-gamma kombinasyonu ile uyarıldı. Kurtarma deneyleri için, CN'ler IL-17A uyarılmasından önce alfa-syn anti-oligomerizasyon bileşiği NPT100-18A ile önceden tedavi edildi. Sitokin reseptör ekspresyonu, mikrotübüle sitoskeleton, aksonal taşıma ve nöronal aktivite değerlendirildi. SNCA dupl CN'ler artmış bir IL-17A reseptör ekspresyonu ve bozulmuş IL-17A aracılı sitokin reseptör regülasyonu gösterdi. Sitokinler, SNCA dupl spesifik IL-17A etkileri ile SNCA dupl neurites'teki tubulin sonrası translasyonel modifikasyonların değiştirilmiş dağılımını şiddetlendirdi. SNCA dupl CN'lerde Tau patolojisi de IL-17A ve sitokin karışımı ile ağırlaştırıldı. Sitokinler mitokondriyal aksonal taşımayı yavaşlattı, sadece SNCA duplunda IL-17A aracılı retrograd yavaşlama. NPT100-18A ile SNCA dupl CN'lerin ön tedavisi aksonal taşıma ve nöral aktivitede IL-17A kaynaklı fonksiyonel bozuklukları önledi. Çalışmamız, pro-inflamatuar sitokinlerin, özellikle IL-17A'nın alfa-sin patolojisi bağlamında insan nöronal yapısı ve işlevi üzerindeki zararlı etkilerini aydınlatıyor ve sitokin aracılı inflamasyonun, şu anda klinik çalışmalarda bulunan tedavileri değiştiren hastalıklar için uygun olan PD'deki nöronlara ikinci bir vuruşu temsil ettiğini öne sürüyor.

Özgün kaynak özetini okuyun

Pro-inflammatory cytokines are emerging as neuroinflammatory mediators in Parkinson's disease (PD) due to their ability to act through neuronal cytokine receptors. Critical questions persist regarding the role of cytokines in neuronal dysfunction and their contribution to PD pathology. Specifically, the potential synergy of the hallmark PD protein alpha-synuclein (α-syn) with cytokines is of interest. We therefore investigated the direct impact of pro-inflammatory cytokines on neurons and hypothesized that α-syn pathology exacerbates cytokine-induced neuronal deficits in PD. iPSC-derived cortical neurons (CNs) from healthy controls and patients with α-syn gene locus duplication (SNCA dupl) were stimulated with IL-17A, TNF-α, IFN-γ, or a combination thereof. For rescue experiments, CNs were pre-treated with α-syn anti-oligomerisation compound NPT100-18A prior to IL-17A stimulation. Cytokine receptor expression, microtubule cytoskeleton, axonal transport and neuronal activity were assessed. SNCA dupl CNs displayed an increased IL-17A receptor expression and impaired IL-17A-mediated cytokine receptor regulation. Cytokines exacerbated the altered distribution of tubulin post-translational modifications in SNCA dupl neurites, with SNCA dupl-specific IL-17A effects. Tau pathology in SNCA dupl CNs was also aggravated by IL-17A and cytokine mix. Cytokines slowed down mitochondrial axonal transport, with IL-17A-mediated retrograde slowing in SNCA dupl only. The pre-treatment of SNCA dupl CNs with NPT100-18A prevented the IL-17A-induced functional impairments in axonal transport and neural activity. Our work elucidates the detrimental effects of pro-inflammatory cytokines, particularly IL-17A, on human neuronal structure and function in the context of α-syn pathology, suggesting that cytokine-mediated inflammation represents a second hit to neurons in PD which is amenable to disease modifying therapies that are currently in clinical trials.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.