NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Mikroglial fenotiplerin dengesizliği üzerine yapılan araştırmalar, Parkinson hastalığında (PD) kronik nöroinflamasyona ve nöronal kayba katkıda bulunan potansiyel bir mekanizma olarak nörodejeneratif hastalıkta yoğun bir odak alanı haline gelmiştir. Nöroinflamasyonun eşlik ettiğine ve alfa-sinüklein (Asyn) indüklenen nitral dopaminerjik (DA) dejenerasyonunun ilerlemesini teşvik edebileceğine dair artan kanıtlar vardır. Terapötik bir bakış açısıyla, kronik olarak aktive olmuş bağışıklık hücrelerinden pro-inflamatuar sitokinlerin aşırı üretimini azaltan ve pro-fagositik fenotipi indükleyen immünomodülatör stratejilerin geliştirilmesinin, Asin çıkarılmasını teşvik etmesi ve savunmasız nöronları koruması beklenmektedir. Kannabinoid reseptör-2 (CB2) aktif mikroglia ve periferik bağışıklık hücrelerinde yüksek oranda ifade edilir, PD'li bireylerin substantia nigra'sında ve nitral dejenerasyonun fare modellerinde yukarı doğru düzenlenir. Dahası, CB2'nin modülasyonu, rotenone kaynaklı nitral dejenerasyona karşı korur; Bununla birlikte, CB2, bir Asyn PD modelinde farmakolojik ve seçici olarak hedeflenmemiştir. Burada, CB2 ters agonisti SMM-189'un 7 haftalık periferik yönetiminin, araç tedavisine kıyasla substantia nigra'da fosforile (pSer129) Asin'i azalttığını bildiriyoruz. Ek olarak, SMM-189, akış sitometrisi, artmış CD68 protein ekspresyonu ve yüksek yara iyileştirici-bağışıklık aracı gen ekspresyonu ile belirlenen asyn kaynaklı bağışıklık hücresi infiltrasyonunu geciktirdi. Ek olarak, periferik bağışıklık hücreleri yara iyileştirici klasik olmayan monositleri arttırdı ve pro-inflamatuar klasik monositleri azalttı. Lipopolisakkarit (LPS) ve SMM-189 ile tedavi edilen RAW264.7 makrofajlarının in vitro analizi, pHrodo E. coli biyoparçacıklarının floresan alımının ölçülmesiyle fagositozun arttığını ortaya koymuştur. Birlikte, sonuçlar, CB2'yi SMM-189 ile hedeflemenin, bağışıklık hücresi fonksiyonunu fagositik bir fenotipe doğru kaydırdığını ve toksik agregalı Asin türlerini azalttığını göstermektedir. Yeni bulgularımız, CB2'nin proteinopatilerde enflamatuar ve bağışıklık tepkilerini modüle etmek için bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Research into the disequilibrium of microglial phenotypes has become an area of intense focus in neurodegenerative disease as a potential mechanism that contributes to chronic neuroinflammation and neuronal loss in Parkinson's disease (PD). There is growing evidence that neuroinflammation accompanies and may promote progression of alpha-synuclein (Asyn)-induced nigral dopaminergic (DA) degeneration. From a therapeutic perspective, development of immunomodulatory strategies that dampen overproduction of pro-inflammatory cytokines from chronically activated immune cells and induce a pro-phagocytic phenotype is expected to promote Asyn removal and protect vulnerable neurons. Cannabinoid receptor-2 (CB2) is highly expressed on activated microglia and peripheral immune cells, is upregulated in the substantia nigra of individuals with PD and in mouse models of nigral degeneration. Furthermore, modulation of CB2 protects against rotenone-induced nigral degeneration; however, CB2 has not been pharmacologically and selectively targeted in an Asyn model of PD. Here, we report that 7 weeks of peripheral administration of CB2 inverse agonist SMM-189 reduced phosphorylated (pSer129) Asyn in the substantia nigra compared to vehicle treatment. Additionally, SMM-189 delayed Asyn-induced immune cell infiltration into the brain as determined by flow cytometry, increased CD68 protein expression, and elevated wound-healing-immune-mediator gene expression. Additionally, peripheral immune cells increased wound-healing non-classical monocytes and decreased pro-inflammatory classical monocytes. In vitro analysis of RAW264.7 macrophages treated with lipopolysaccharide (LPS) and SMM-189 revealed increased phagocytosis as measured by the uptake of fluorescence of pHrodo E. coli bioparticles. Together, results suggest that targeting CB2 with SMM-189 skews immune cell function toward a phagocytic phenotype and reduces toxic aggregated species of Asyn. Our novel findings demonstrate that CB2 may be a target to modulate inflammatory and immune responses in proteinopathies.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.