NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) disfonksiyonları yaşam spamı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar ve nöroinflamatuar ilişkili süreçler de dahil olmak üzere yaşlanma ile ilgili hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Mitokondriyal disfonksiyonlar, dopaminerjik nörodejenerasyon ve nöroinflamasyon da dahil olmak üzere yaşlanmaya bağlı hastalıklarda büyük rol oynar. Bununla birlikte, RAS / mitokondri etkileşimlerinin mekanizmaları açıklığa kavuşturulmaya devam etmektedir. Mevcut çalışmada, dopaminerjik nöronlardaki mitokondriyal dinamiklerde ve in vitro ve in vivo modelleri kullanarak mikrogliadaki ana RAS bileşenlerinin rolünü inceledik. Dopaminerjik nöronlarda, RAS pro-oksidatif / pro-inflamatuar eksenin (Angiotensin II / Angiotensin tip-1 reseptörü, AT1 / NADPH oksidaz kompleksi) aktivasyonunun, Ser616'daki Drp1 fosforilasyonu ve mitokondriye translokasyon yoluyla mitokondriyal fisyona doğru mitokondriyal dinamiklerin disregülasyonunu ürettiğini gözlemledik. Bununla birlikte, RAS antioksidatif / anti-enflamatuar eksenin aktivasyonu, Anjiyotensin 1-7 kullanılarak bu etkiye karşı koyar. RAS bileşenleri ayrıca mitokondriyal dinamik değişiklikler yoluyla mikroglial inflamatuar yanıtı modüle etti. İnsan mikroglial hücrelerinin interferon-gamma-indüklenmiş aktivasyonundan sonra, Angiotensin 1-7 tedavisi ile inhibe edilen mitokondriyal fisyon ve süperoksit üretiminin arttığını gözlemledik. Anjiyotensin 1-7, pro-inflamatuar mikroglial aktivasyonun neden olduğu mitokondriyal metabolik değişiklikleri de inhibe etti. RAS'ın mitokondriyal dinamik değişikliklerdeki rolü, vahşi tip, AT1-KO ve AT2-KO farelerde LPS kaynaklı inflamasyon modeli kullanılarak in vivo olarak doğrulandı. Anjiyotensin 1-7'nin etkisi, özellikle post-transkripsiyonel fosforilasyonlu Drp1 formunu azaltarak ve STAT3'ün mitokondriye translokasyonunu azaltarak IL-10 tarafından aracılık edilir. Anjiyotensin 1-7, mitokondriyal Anjiyotensin 1-7 reseptörleri (Mas/Mas ile ilgili reseptörler) üzerinde etki ederek, STAT3'ün mitokondriyal PKA aktivasyonu ile aracılık edilen Ser727'deki fosforile edilmiş formunu arttırdı. Sonuç olarak, mevcut bulgular, RAS bileşenlerinin mitokondriyal dinamiklerin ve mitokondriyal fonksiyonun modülasyonundaki rolünü göstermektedir ve ilişkili sinyal yollarını ortaya koymaktadır. Sonuçlar, RAS disfonksiyonunun yaşlanmaya bağlı hastalıklardaki etkilerinin ve özellikle Parkinson hastalığında dopaminerjik dejenerasyon ve nöroinflamasyonun daha iyi anlaşılmasına yol açar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Renin-angiotensin system (RAS) dysfunctions have been associated to life-spam, and aging-related diseases, including neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease, and the neuroinflammatory associated processes. Mitochondrial dysfunctions play a major role in aging-related diseases, including dopaminergic neurodegeneration and neuroinflammation. However, the mechanisms of RAS/mitochondria interactions remain to be clarified. In the present work, we studied the role of major RAS components in the mitochondrial dynamics in dopaminergic neurons and microglia using in vitro and in vivo models. In dopaminergic neurons, we observed that activation of the RAS pro-oxidative/pro-inflammatory axis (Angiotensin II/Angiotensin type-1 receptor, AT1/NADPH oxidase complex) produces a dysregulation of mitochondrial dynamics towards mitochondrial fission, via Drp1 phosphorylation at Ser616 and translocation to mitochondria. However, activation of the RAS antioxidative/anti-inflammatory axis, using Angiotensin 1-7, counteracts this effect. RAS components also modulated the microglial inflammatory response through mitochondrial dynamic changes. After interferon-γ-induced activation of human microglial cells, we observed increased mitochondrial fission and superoxide production that was inhibited by Angiotensin 1-7 treatment. Angiotensin 1-7 also inhibited mitochondrial metabolic changes induced by pro-inflammatory microglial activation. The role of RAS in mitochondrial dynamic changes was confirmed in vivo using the LPS-induced inflammation model in wild-type, AT1-KO, and AT2-KO mice. The effect of Angiotensin 1-7 is mediated by IL-10, specifically by decreasing the post-transcriptional phosphorylated Drp1 form, and translocation of STAT3 to mitochondria. Angiotensin 1-7, acting on mitochondrial Angiotensin 1-7 receptors (Mas/Mas related receptors), increased the phosphorylated form of STAT3 at Ser727, which is mediated by mitochondrial PKA activation. In conclusion, the present findings show the role of RAS components in modulation of mitochondrial dynamics and mitochondrial function, revealing the associated signaling pathways. The results lead to better understanding of the effects of RAS dysfunction in aging-related diseases, and particularly dopaminergic degeneration and neuroinflammation in Parkinson's disease.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.