STING-induced noncanonical autophagy regulates endolysosomal homeostasis.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

CGAS-STING yolu sitosolik DNA'ya doğuştan gelen bağışıklık tepkilerine aracılık eder. İnflamatuvar sitokinleri indüklemede iyi yerleşmiş rolüne ek olarak, cGAS-STING yolunun aktivasyonu da kanonik olmayan otofajiyi indükler, ATG8 ailesi ubiquitin benzeri proteinlerin endolizomal sistemin zarlarına konjugasyonu içeren bir süreç. STING indüklenen otofajinin mekanizmaları ve işlevleri iyi anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, STING aktivasyonunun, ATG16L1 ve V-ATPaz bağımlı nonkanonik otofajiye yol açan pH yükseltilmiş Golgi türevi veziküllerin oluşumunu tetiklediğini gösterdik. STING kaynaklı nonkanonik otofajinin, lizozom biyogenezi düzenleyen transkripsiyon faktörlerinin (TFEB, TFE3 ve MITF) MiT/TFE ailesinin aktivasyonu ile sonuçlandığını gösterdik. ATG8 proteinlerinin, özellikle GABARAP'ların lipidasyonunun, MiT/TFE transkripsiyon faktörlerinin mTORC1 tarafından fosforilasyonunu inhibe ettiğini bulduk. Folliculin-etkileyici proteinlere (FNIP'lere) bağlı lipidlenmiş GABARAP'lar, böylece FNIP-follikülin protein komplekslerini mTORC1'i aktive etmekten ayırır, bu da defosforilasyona ve MiT/TFE transkripsiyon faktörlerinin nükleer translokasyonuna neden olur. Ayrıca, STING kaynaklı otofajinin, Parkinson hastalığında yer alan bir protein olan Leucine-zengin tekrar kinaz 2'yi (LRRK2) GABARAP lipidasyonu yoluyla aktive ettiğini bulduk. Ayrıca, STING kaynaklı otofajinin ALIX aracılı ESCRT makine işe alımlarını endolozomal pertürbasyonu azaltmak için indüklediğini gösterdik. Bu sonuçlar, endolysomal homeostazinin düzenlenmesinde STING kaynaklı nonkanonik otofajinin çok yönlü işlevlerini ortaya koymaktadır.

Özgün kaynak özetini okuyun

The cGAS-STING pathway mediates innate immune responses to cytosolic DNA. In addition to its well-established role in inducing inflammatory cytokines, activation of the cGAS-STING pathway also induces noncanonical autophagy, a process involving the conjugation of the ATG8 family of ubiquitin-like proteins to membranes of the endolysosomal system. The mechanisms and functions of STING-induced autophagy remain poorly understood. In this study, we demonstrated that STING activation induced formation of pH-elevated Golgi-derived vesicles that led to ATG16L1 and V-ATPase-dependent noncanonical autophagy. We showed that STING-induced noncanonical autophagy resulted in activation of the MiT/TFE family of transcription factors (TFEB, TFE3, and MITF), which regulate lysosome biogenesis. We found that lipidation of the ATG8 proteins, particularly GABARAPs, inhibited phosphorylation of MiT/TFE transcription factors by mTORC1. The lipidated GABARAPs bound to the Folliculin-interacting proteins (FNIPs), thereby sequestering the FNIP-folliculin protein complexes from activating mTORC1, resulting in dephosphorylation and nuclear translocation of MiT/TFE transcription factors. Furthermore, we found that STING-induced autophagy activated Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), a protein implicated in Parkinson's disease, through GABARAPs lipidation. We further showed that STING-induced autophagy induced ALIX-mediated ESCRT machinery recruitment to mitigate endolysosomal perturbation. These results reveal the multifaceted functions of STING-induced noncanonical autophagy in regulating endolysosomal homeostasis.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.